内容提要
　　加拿大警示米诺环素在青少年中引起药物性红斑狼疮和自身免疫性肝炎
　　英国警示托伐普坦有导致血清钠升高过快及严重神经系统不良事件的风险
　　加拿大发布芬太尼与5－羟色胺能药物同时使用可能导致5－羟色胺综合症
　　澳大利亚发布局部使用去氧肾上腺素导致肺水肿的风险
　　欧盟评估5-羟色胺受体抑制剂对动物精子质量影响及与人类的相关性

加拿大警示米诺环素在青少年中引起药物性红斑狼疮和自身免疫性肝炎

　　米诺环素是一种具有抗菌和消炎双重特性的第二代四环素。目前在加拿大用于治疗各种感染。由于痤疮的发病机制包括细菌增殖（痤疮丙酸杆菌）和炎症，因此，常超适应症处方口服抗菌药（如四环素）用于治疗中度至重度痤疮。口服抗菌药通常至少需要六周才可看到治疗效果，且治疗可持续数个月。
　　自身免疫性疾病如红斑狼疮和自身免疫性肝炎与使用一些健康产品（包括米诺环素）有关。当这些疾病与药物使用相关时，虽然作用机制不是很清楚，但通常与长期用药有关。系统性红斑狼疮是最常见的自身免疫性疾病之一，这些病例中的10％与药物使用相关。药源性红斑狼疮能够产生包括肌痛、关节痛和浆膜炎在内的症状，及炎症标志物升高和抗核抗体异常。米诺环素诱导的自身免疫性肝炎与自身免疫性肝炎有许多相似特征，如存在抗核抗体和抗平滑肌抗体、免疫球蛋白水平升高和组织学特征。
　　通常认为米诺环素引起药物性红斑狼疮的风险较低。然而，与长期使用米诺环素相关的药物性红斑狼疮和药物性自身免疫性肝炎之间的临床表现有显著的交叉。而且，米诺环素诱导红斑狼疮和自身免疫性肝炎证据充分。
　　截至2011年9月30日，加拿大卫生部收到怀疑与使用米诺环素相关的在青少年中发生的4例药物性红斑狼疮和3例自身免疫性肝炎报告，所有不良反应均是严重不良反应，均使用米诺环素治疗痤疮，发生时间在2004年和2009年之间（详见表1）。

表 1：截至2011年9月30日报告至加拿大卫生部的7例怀疑与使用米诺环素治疗青少年痤疮发生的药物性红斑狼疮和自身免疫性肝炎的报告汇总

病例	年龄/性别	不良反应 (AR)	暴露持续时间	结局
1	15/女性	药物性红斑狼疮	20个月	康复
2	15/女性	药物性红斑狼疮	5个月	康复
3	16/女性	药物性红斑狼疮	9个月	未康复
4	17/女性	药物性红斑狼疮	3周	康复
5	16/男性	自身免疫性肝炎	8个月	康复
6	15/女性	自身免疫性肝炎	2年	康复
7	18/男性	自身免疫性肝炎	未指明	康复

　　2006、2007和2011年还报告了3例病例，但并未列在上述表格内，主要是由于3例报告均未确诊，其中前两个病例是药物性红斑狼疮，第3个病例是自身免疫性肝炎。首个病例是在一位15岁女孩服用米诺环素18个月后发生了药物性红斑狼疮常见的实验室结果异常（抗核抗体阳性）和关节痛。第2个病例也是一位15岁的女孩，使用米诺环素12个月后发生了类系统性红斑疾病。第3个病例是一位14岁女孩服用米诺环素14个月后出现了肝炎、多关节痛和多发性关节炎，据报告是发生了自身免疫性疾病。
　　米诺环素诱导的红斑狼疮是发生在接受痤疮治疗的健康青少年中的严重不良反应。他们的临床症状在停药后常可逆转。然而，如果未意识到米诺环素可引起自身免疫性肝炎，且持续药物暴露，则可能发展为肝纤维化和慢性肝病。医务人员应注意与长期使用米诺环素相关的自身免疫性疾病的风险。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（加拿大卫生部）

英国警示托伐普坦（Samsca）有导致血清钠升高过快及严重神经系统不良事件的风险

　　托伐普坦（Samsca）是一种选择性血管加压素V2-受体拮抗剂。于2009年在英国注册，用于治疗继发的抗利尿激素分泌（SIADH）不足的低钠血症成人患者，剂量为15–60 mg 每日一次。
　　血清钠升高过快的风险
　　托伐普坦在不影响钠排泄的情况下增加游离水清除，从而提高血清钠水平。然而，有报告显示托伐普坦在纠正血清钠超出建议速率的患者中发生了严重神经系统不良事件（见下文：给医务人员的建议）。血清钠合理增加速率的进一步信息也在给医务人员建议中有所阐述。
　　应密切监测托伐普坦治疗患者的血清钠浓度，尤其是基础血清钠非常低（<120 mmol/L）的患者，或脱髓鞘综合症风险增加（如缺氧、酗酒或营养不良）的患者。
　　上述建议已在更新的托伐普坦产品信息中体现。
　　与钠含量高的药物或其他治疗低钠血症药物的相互作用
　　当托伐普坦与钠含量高的药物或其他治疗低钠血症的药物（例如生理盐水或高渗盐水）同时应用时也会有血清钠快速升高的风险。因此不建议联合应用这些药物。
　　与血管加压素类似物的相互作用
　　除了其对肾小管的作用，托伐普坦还对参与凝血因子（如von Willebrand因子）释放的血管加压素V2－受体有阻碍作用。因此，托伐普坦可能会与用于预防或控制出血的血管加压素类似物（如去氨加压素）发生相互作用，使其作用降低。
　　给医务人员的建议：
　　·血清钠增加过快是有害的，会造成渗透性脱髓鞘，从而导致构音障碍、缄默、吞咽困难、嗜睡、情感改变、痉挛性四肢瘫痪、癫痫发作、昏迷，甚至死亡。
　　·建议在托伐普坦治疗期间密切监测血清钠，尤其是在基础血清钠浓度非常低（<120 mmol/L）的患者中，或在脱髓鞘高危患者中（例如缺氧、酗酒或营养不良的患者）。
　　·在给药的最初6小时钠纠正超过6 mmol/L ，或在最初6－12小时超过8 mmol/L可能都太快了；建议密切监测这些患者的血清钠并给予低渗溶液。
　　·若在24小时内血清钠增加超过12 mmol/L ，或在48小时内超过18 mmol/L ，则应中断或中止托伐普坦治疗，随后给予低渗溶液。
　　·不建议托伐普坦与钠含量高的药物或用于治疗低钠血症的药物（例如生理盐水或高渗盐水）同时应用。
　　·当在使用血管加压素类似物（如去氨加压素）预防或控制出血的患者中给予托伐普坦时，会减弱血管加压素类似物的作用。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（英国MHRA网站）