内容提要
法国暂停酮康唑200mg片剂的销售和上市许可一年
英国MHRA更新对乙酰氨基酚的儿童使用剂量
加拿大警示甲氧氯普胺引起迟发型运动障碍的风险
欧盟EMA警示儿童及青少年使用甲流疫苗引起突发性睡病的风险
加拿大发布关于10％的葡萄糖酸钙注射液中含铝的安全性信息
FDA警示氟康唑妊娠早期用药导致出生缺陷的风险
英国MHRA警告中药雷公藤的严重副作用
法国暂停酮康唑200mg片剂的销售和上市许可一年
2011年6月8日，法国卫生安全和健康产品委员会（AFSSAPS）发布信息，通知医疗专业人员及消费者，由于使用里素劳（酮康唑片剂）200mg进行抗真菌治疗的患者具有发生潜在的不可逆的和致命性的严重肝损伤的风险，决定自2011年7月11日起暂停里素劳200mg片剂的上市许可和销售一年。里素劳200mg片剂不再用于真菌感染治疗（全身性/内脏、皮下或浅表性感染），只临时批准用于患有库兴（氏）综合症、需要酮康唑治疗的患者。里素劳的其他剂型（乳膏、洗剂和栓剂软胶囊）不受此影响。
AFSSAPS对里素劳200mg片剂的效益/风险比进行了评估，评估的数据包括法国药物警戒及已发表文献的数据。在法国药物警戒数据库中（1985-2010年），酮康唑口服用药后报告了129例可疑的肝损伤病例。其中包括64例肝炎病例，4例中毒性肝炎，3例细胞溶解型肝炎，7例胆汗淤积性肝炎，5例肝功能衰竭和3例死亡病例。外用酮康唑未有肝损害的病例报告。
另外，文献中的数据证实了酮康唑的肝毒性风险。120篇已发表的相关文献中，半数涉及急性（48）、严重（16）、慢性（4）或硬变（1）效应。急性损伤主要涉及细胞溶解型疾病，这类疾病有时会预后不良（几十例病例）或需要进行肝移植。5篇文献中报告了再激发阳性；肝毒性的发生时间在用药后1天至24周之间；再激发病例的发病时间更短。此类肝毒性在大鼠细胞培养中可再现，且可能是与剂量和（或）时间相关。此类肝毒性主要是针对局部真菌病（浅表性皮肤疾病或甲霉菌病）进行系统治疗后报告的。文献中报告的患者口服酮康唑急性毒性的发生率差异较大，大概在0.05%至12%之间。
药物警戒数据库检索分析及文献分析也显示，与其他“唑类”药物相比，酮康唑发生肝毒性的频率和严重性似乎较高。其中，Garcia-Rodriguez的文章（酮康唑和其他抗真菌药使用者中急性肝损伤风险的队列研究。Br J Clin Pharmacol 1999;48:847-52）报告了不同抗真菌药间的肝毒性比较分析。该研究的数据来自英国全科医师GPRD数据库（1991至1996年之间），纳入了69830名患者（对应于149384份处方）。这篇文献表明，酮康唑与其他抗真菌剂相比，特别是与其他唑类抗真菌药相比，具有更高的肝风险，使用酮康唑后急性肝损伤的发生比其他抗真菌药明显赠高（如下表所示）。
表5 口服抗真菌药物的当前使用者中急性肝损伤的估计发生率
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发生率（95 % 置信区间） |
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抗真菌药 |
患者 |
人月 |
病例 |
每10000患者 |
每100000人月 |
相对危险度*（95%置信区间） |
氟康唑 |
35,833 |
29,701 |
0 |
0.0 （0.0, 1.0） |
0.0 （0.0, 12.9） |
0.0 （0.0, 20.0） |
灰黄霉素 |
6,731 |
15,841 |
0 |
0.0 （0.0, 5.5） |
0.0 （0.0, 10.7） |
0.0 （0.0, 16.5） |
伊曲康唑 |
19,488 |
19,168 |
2 |
1.0 （0.1, 3.7） |
10.4 （2.9, 38.1） |
17.7 （2.6, 72.6） |
酮康唑 |
1,052 |
1,492 |
2 |
19.0（2.3, 68.7） |
134.1（36.8, 488.0） |
228.0 （33.9, 933.0） |
特比萘芬 |
13,430 |
40,638 |
1 |
0.7 （0.02, 4.2） |
2.5 （0.4, 13.9） |
4.2 （0.2, 24.9） |
基于上述所有发现，酮康唑的肝毒性的发生频次以及严重程度均比其他唑类抗真菌药更高。AFSSAPS认为，针对酮康唑口服制剂的所有抗真菌的适应症，相对于目前可选的其他治疗来说，其获得的效益均不能超过其肝毒性风险。因此决定暂停里素劳200mg片剂的上市许可和销售。
英国MHRA更新对乙酰氨基酚的儿童使用剂量
英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布信息称，将对乙酰氨基酚溶液剂的儿童使用剂量进行更新，以确保各年龄段儿童均可获得最佳用量。
对乙酰氨基酚目前推荐的用法用量中年龄段的划分跨度较大，每个用药范围均可选择5mL或10mL的给药剂量。因此，同一年龄段中体重较轻且服用最高推荐剂量的儿童与体重较重且服用较低推荐剂量的儿童的每千克体重用量存在差异。而这也可能导致服用较高剂量而体重较轻的儿童的服用剂量高于其所需的有效治疗量。
为解决这一问题，更新后的对乙酰氨基酚溶液剂使用剂量中对年龄段的划分更加详细，且每个年龄段的使用剂量只有一个选择。虽然医院的标准做法是按每千克体重对儿童给药，但这对在家使用的儿童来说不太实用。新的用法用量将保留按年龄段给药的方法以及2.5mL与5.0mL的增量单位。但是，此次对乙酰氨基酚使用剂量的更新不会修改2-3个月小儿中用于疫苗接种后症状的推荐剂量。
新的对乙酰氨基酚使用剂量将出现于2011年底上市的产品使用说明书中，新的药品包装中还将包含一个帮助精确给药的测量工具；现在销售中的对乙酰氨基酚产品无需下架。新的用法用量也适用于对乙酰氨基酚的儿科处方药。
（MHRA网站）
加拿大警示甲氧氯普胺引起迟发型运动障碍的风险
2011年7月20日，加拿大卫生部发布信息，通知医疗卫生人员及消费者甲氧氯普胺药品说明书即将修订，修订后的说明书加强关于迟发型运动障碍风险的警示信息。迟发型运动障碍的特征为不自主的肌肉运动（主要是脸部）。这一风险随着治疗期间的延长而增加，且在老年人，特别是老年女性中较高。
甲氧氯普胺是一种处方药，通常用于治疗因胃排空延迟而引起的消化障碍，通过加快食物在胃肠的通过速度而发挥治疗作用。迟发型运动障碍是甲氧氯普胺已知的副作用，主要表现为舌、脸部、口或下颌的不自主运动，这些运动包括舔唇咂嘴、咀嚼、舌卷缩或伸舌；有时躯干或四肢也会出现不自主运动，如下肢颤抖。目前迟发型运动障碍尚无有效的治疗方法。现有的药品处方说明中已含有此风险信息。
加拿大卫生部正要求国内所有甲氧氯普胺的生产企业对说明书进行修改，以包含以下关于这一风险信息更强烈、更详细的警示信息：
● 甲氧氯普胺治疗的患者可能发生迟发型运动障碍。老年人，尤其是老年女性是高危人群。
● 这一风险随治疗期间及用药总量的增加而增加。
● 长期治疗（大于12周）中产生不可逆性迟发型运动障碍的可能性较大。
● 在少数情况下，短期低剂量用药也可能引起迟发型运动障碍，但在治疗停止后症状会随时间部分或完全消失。
● 早期迟发型运动障碍不易发现。
● 应尽量避免使用甲氧氯普安超过12周，除非确定其效益高于风险。
加拿大卫生部还提醒医疗专业人员，甲氧氯普胺不可用于以下疾病的治疗：呃逆、糖尿病性胃轻瘫（胃部分麻痹）、孕期恶心呕吐、饮食失调引发的腹胀或便秘。
（加拿大卫生部网站）
欧盟EMA警示儿童及青少年使用甲流疫苗引起突发性睡病的风险
2011年7月27日, 欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）发布信息称，完成了对甲流疫苗Pandemrix的评估,评估结论认为Pandemrix与年轻人中罕见的突发性睡病风险有关,但也确认其效益仍大于风险。基于这一评估结果,EMA建议限制甲流疫苗Pandemrix的使用,对于20岁以下人群仅在无季节性三价流感疫苗时或需要对H1N1病毒免疫（如有发生感染并发症风险的人群）时使用，并要求就此更新Pandemrix的产品说明书。
Pandemrix是一种注射型处方疫苗，用于预防由2009年甲型H1N1病毒引起的流行性感冒，于2009年9月在欧盟获准上市。突发性睡病（narcolepsy）是一种罕见的睡眠障碍（发生率约为每年每百万人中有10例），其特征为白天过度嗜睡，有时还会伴有突发性肌无力（猝倒症，cataplexy）。突发性睡病的准确原因目前尚不清楚，但普遍认为该病症由基因和环境因素引发。
欧盟关于接种Pandemrix与突发性嗜睡之间可能存在关联性的评估是在芬兰和瑞典的儿童和青少年中发生突发性睡病的报告有所增加后启动的。报告的突发性睡病病例是在2009年底及2010年初甲型H1N1大流行时接种疫苗后发生的。目前的评估是基于季节性使用的背景下进行的。
CHMP审查了所有可利用的可能与Pandemrix使用相关的突发性睡病数据及对其综合效益风险影响相关的数据。这些数据包括在芬兰和瑞典进行的流行病学研究结果、一些欧盟成员国开展的安全性监测数据分析结果以及欧盟地区的病例报告。此外还包括一项在8个欧盟成员国中开展的研究突发性睡病与流感疫苗关联性的流行病学研究的初步研究结果，这项研究由欧洲疾病预防控制中心（ECDC）通过公共卫生研究中心网络系统协调开展（VAESO）。另外，为审查Pandemrix突发性睡病的最新数据，CHMP还采用了一个包括儿科神经病学、疫苗学、免疫学、睡眠障碍、传染病、流行病等领域的特别专家会议，以及加拿大卫生部、WHO和ECDC的建议。
CHMP认为在芬兰和瑞典开展的关于Pandemrix的流行病学研究设计良好，结果显示这两个国家内Pandemrix接种与儿童和青少年发生突发性睡病有关；与未注射疫苗的儿童和青少年相比，接受Pandemrix接种的同年龄人群中发生突发性睡病伴随或不伴随猝倒的风险增加了6到13倍，相当于每10万接种人群中的发病人数增加了约3到7例。该风险增加在20岁以上的成年人并未发现。此类风险虽未在其他国家得到确认但是不能排除。
CHMA提醒医疗专业人员，在向儿童及青少年处方Pandemrix时，应考虑这些流行病学研究结果，并权衡其效益及潜在风险。
（EMA网站）
拿大发布关于10％的葡萄糖酸钙注射液中含铝的安全性信息
2011年7月20日，加拿大卫生部发布警示信息称，虚弱人群胃肠外营养时暴露于铝与严重的中枢神经系统毒性、骨骼及肝脏损伤以及贫血的发生相关。Pharmaceutical Partners of Canada Inc. （PPC）生产的葡萄糖酸钙注射剂中含铝，且用于胃肠外营养。
葡萄糖酸钙注射液中的铝来自于玻璃药瓶中铝的渗出。铝暴露量超过4-5ug/kg/天即可致严重的中枢神经系统以及骨骼毒性。高危人群包括早产儿、婴幼儿、肾机能障碍患者以及接受长期胃肠外营养的患者，其中需要高剂量葡萄糖酸钙的早产儿的危险性最高。
PPC生产的10%葡萄糖酸钙注射液中铝的最大含量不超过9400ug/L。但这仅为最大含量，给药时的具体含量并不清楚，因为含量会随时间增加。不同规格（如10mL、50mL、100mL）产品中铝的含量差异不大。此产品说明书的警告栏中也包含对此风险信息的说明。
PPC及加拿大卫生部警示医疗专业人员，在向易感人群处方胃肠外营养的葡萄糖酸钙注射液时应考虑铝的暴露量及其危险性，应及时考虑替代疗法或转向口服钙治疗。
为解决铝毒性这一问题，PPC正在研究替代加工过程及替代包装材料，如塑料瓶，并将确认这些方法是否能有效减少药品中铝的含量以及是否适于使用。
（加拿大卫生部网站）
FDA警示氟康唑妊娠早期用药导致出生缺陷的风险
2011年8月3日，美国食品药品管理局（FDA）向公众发布通告称，妊娠早期长期大剂量服用抗真菌药氟康唑（400-800mg/天）可能与一些罕见、显著的婴儿出生缺陷的发生有关。但用于治疗阴道霉菌感染（念珠菌病）的低剂量氟康唑（150mg）单次服用并不存在这一风险。
子宫内长期暴露于大剂量氟康唑后出生的婴儿特征包括：短头、宽头、面容异常、颅盖发育异常、唇裂/腭裂、弓形股骨、肋骨及长骨细薄、肌无力、关节畸形以及先天性心脏病。
氟康唑用于阴道、口腔、咽喉、食道等器官的酵母菌感染和某些特定种类真菌引起的脑膜炎的治疗，以及对骨髓移植前由于接受化学疗法或放射疗法而可能发生感染的患者的酵母菌感染的预防。
FDA这一警示信息是基于几篇已发表的、关于在妊娠早期为治疗真菌感染而长期大量服用氟康唑（400-800mg/天）的母亲出生的新生儿发生罕见的、显著的先天异常的病例报告医学文献。其中4篇报告是关于母亲为治疗球孢子菌性脑膜炎而长期大量静脉内注射氟康唑病例，另外一篇则是关于一位人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性的母亲为治疗阴道念珠菌病而长期大量口服氟康唑病例的报告。与大剂量氟康唑使用相关的病例均具有称为Antley Bixler症候群的常染色体性隐性遗传病的特征，这些先天异常在一般人群中较为罕见，并与动物子宫内暴露氟康唑后产生的异常相似。
妊娠早期长期大剂量使用氟康唑的人体致畸风险的程度尚不清楚。上述5篇病例报告中大剂量长期自宫内暴露氟康唑后发生了显著的、罕见的出生缺陷显示了氟康唑引起胎儿异常可能是药物阈值效应。
但是，医学文献中的数据并未显示妊娠早期低剂量口服氟康唑与先天异常相关。少数几项已发表的流行病学研究也未显示低剂量（多数患者仅口服150mg一次）子宫内暴露氟康唑婴幼儿产生异常。然而，大多数的研究规模太小，以至于无法从总体上精确检出主要出生缺陷发生增加的风险。此外，这些研究中也没有一个研究规模足够大而能精确检测出罕见的或特定的出生缺陷或症候群的风险增加。
（FDA网站）
英国MHRA警告中药雷公藤的严重副作用风险
2011年8月，英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布中药雷公腾的严重副作用风险的信息。建议消费者不要使用未批准的含有中药成分雷公藤的产品，主要是因为雷公藤不但有生殖毒性，还对肝、肾、免疫系统、血液以及心脏等产生严重副作用。
MHRA通过黄卡自发报告系统收到一例报告，显示其潜在的严重副作用可能与使用雷公藤有关。该产品可以通过互联网获得，也可以在一些英国的中药店买到，主要作为天然中药产品用于治疗类风湿关节炎、其他的自身免疫性疾病和银屑病，该产品主要以用于制备茶的饮片形式和片剂形式出售。
MHRA要求医疗专业人员保持警惕并建议正在使用该产品的人员停止服用。
（MHRA网站）