内容提要
　　欧盟EMA暂停丁咯地尔口服制剂的使用
　　美国FDA发布5α还原酶抑制剂（5-ARIs）的安全性信息更新
　　美国FDA更新含罗格列酮产品的风险管理计划限制其使用
　　美国FDA发布含屈螺酮口服避孕药的安全性信息更新
　　澳大利亚TGA发布质子泵抑制剂的低镁血症的风险
　　美国FDA发布关于限制使用辛伐他汀的警示信息

欧盟EMA暂停丁咯地尔口服制剂的使用

　　2011年5月20日，欧盟药品管理局发布消息，建议暂停使用含丁咯地尔口服制剂。鉴于丁咯地尔注射剂的风险/效益评估结果还未有最终结论，暂停使用丁咯地尔口服制剂是暂时的决定，人用药品委员会（CHMP）在评估结束之后将会对丁咯地尔有最终的结论。
　　欧盟关于丁咯地尔的评价工作是从法国2011年2月暂停使用丁咯地尔开始的。法国决定暂停使用丁咯地尔是基于其引起的严重甚至致命的神经和心血管不良事件，主要与无意或故意的药物过量有关。尽管药监部门采取了降低过量使用风险的监管措施，但是过量并导致严重不良事件的情况还是时有发生。
　　CHMP评价后得出结论认为，药监部门采取的监管措施不能够阻止严重不良事件的发生，特别是与使用过量有关的事件。CHMP 注意到该药对于间歇性跛行的患者只显示出有限的效益，而且相关研究也存在不足。因此，CHMP认为含丁咯地尔的片剂或口服溶液效益不大于风险，建议在欧盟范围内暂停该药的供给。
　　欧盟建议医生应该停止处方口服丁咯地尔，采取其他的治疗措施。服用该药的患者应向医生咨询相关的替代治疗方案。
　　相关信息参见《药物警戒快讯》2006第14期（总第31期）
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美国FDA发布5α还原酶抑制剂（5-ARIs）的安全性信息更新

　　2011年6月9日美国FDA发布安全性信息称，5α还原酶抑制剂类药物产品说明书的[警告和注意事项]部分进行了更新，以包含新的高分化前列腺癌风险增加的安全性信息。此风险虽然比较低，但是医护人员应了解此安全性信息，在开始或继续使用5α还原酶抑制剂治疗男性患者时应权衡已知的风险/效益比。
　　新的安全性信息是基于FDA对两项大型、随机对照临床试验(前列腺癌预防临床试验（PCPT）和度他雄胺减少前列腺癌事件（REDUCE）临床试验)评估后得出的。两项临床试验表明，非那雄胺5mg和度他雄胺治疗后前列腺癌的整体风险降低了，整体风险降低主要是由于低风险型的前列腺癌的发生率降低了。然而，两项试验均显示使用非那雄胺和度他雄胺治疗后高分化前列腺癌的发生率升高了。
　　PCPT是个随机、双盲、安慰剂对照、多中心、为期7年的临床试验，该试验纳入了18，882名55岁及以上直肠指检正常及PSA水平≤ 3 ng/mL 的男性患者。那些存在前列腺癌高发风险的男性未纳入试验，如前列腺活检显示存在恶性前列腺上皮内肿瘤的男性。该试验对比了使用非那雄胺5mg (n=9423)与安慰剂(n=9459)相比前列腺癌风险的降低情况。PCPT的结果显示，男性使用非那雄胺与安慰剂相比前列腺癌的整体风险降低了26%( p<0.0001)。前列腺癌风险的降低局限在Gleason评分（GS）为6或更低的前列腺癌，然而，男性使用非那雄胺与安慰剂相比GS为8－10的前列腺癌的发生率增加了，非那雄胺是1.8%，安慰剂是1.1%。
　　REDUCE试验是随机、双盲、安慰剂对照的试验，研究度他雄胺用于降低50－75岁男性中活检确认的前列腺癌风险的有效性和安全性，该年龄段男性一般认为存在前列腺癌增加的风险。该试验纳入了8231男性，随机分为安慰剂组（n=4126）和度他雄胺(n=4105)组，度他雄胺0.5mg每日一次总共服用4年。在研究的第2年和第4年进行前列腺活检。REDUCE试验结果显示，使用度他雄胺的男性与使用安慰剂的男性相比活检确认的前列腺癌的整体风险降低了23% (p<0.0001)。此整体风险的降低局限在GS6或更低的前列腺癌，度他雄胺的GS8－10前列腺癌的发生率相对安慰剂反而增加了，分别为1％和0.5%。
　　FDA建议医护人员在开始5-ARIs治疗前，进行适当的评估来排除其他的泌尿科疾病，包括前列腺癌，可能与良性的前列腺增生相似。使用5-ARIs治疗后，前列腺特异抗原（PSA）值通常可以在6个月内降低50％，不过个体接受5-ARIs治疗的患者PSA值降低程度可能会有差异。因此，在使用5-ARIs期间，任何确认的PSA值升高可能是存在前列腺癌的信号，即使此PSA值是在未使用5-ARIs 的男性的正常范围内，都应进行评估。另外，FDA提示医护人员5-ARIs 未被批准用于前列腺癌的预防。
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美国FDA更新含罗格列酮药物的风险管理计划限制其使用

　　2011年5月18日美国FDA通报关于含罗格列酮药物的处方和使用的新的限制。在美国，用于治疗Ⅱ型糖尿病的这些药物的商品名是文迪雅，文达敏和文达锐。医护人员和患者必须注册参加一项专门计划来处方和使用这些药物。
　　此项新的限制是风险评估及最小化计划（REMS）的一个组成部分，FDA使用REMS来对上市药物的严重风险进行管理。新的限制是基于使用罗格列酮的患者心脏病发作风险增加的数据作出的。限制罗格列酮药物的处方和使用的决定是在2010年9月23日作出的。
FDA对文达敏和文达锐REMS进行了修订，因为REMS以前仅包括一份用药指导。REMS现在包括限制性获得及经销计划，适用于所有罗格列酮药物。
　　《文迪雅-罗格列酮药物处方和使用计划》REMS将罗格列酮药物的使用限于下列人群：
　　●　已经成功使用这些药物进行治疗的患者；
　　●　在使用其它抗糖尿病药物时无法对血糖进行控制的患者，在咨询医护人员后，不愿使用含吡格列酮的药物；
　　为了能处方和使用含罗格列酮的药物，医护人员和患者必须注册参加《文迪雅-罗格列酮药物处方和使用计划》。在2011年11月28日以后，罗格列酮将不能在零售药房获得。注册参加《文迪雅-罗格列酮药物处方和使用计划》的患者将通过邮购方式或从批准参加该计划的药房获得药物。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（FDA）

美国FDA发布含屈螺酮口服避孕药的安全性信息更新

　　2011年5月30日，FDA通报了其目前正在评估的含屈螺酮口服避孕药品种的新的安全性信息，此项评估将继续评价这些产品在女性中引起的血栓风险。
　　屈螺酮是一类黄体酮类雌激素。所有的避孕药丸都存在血栓的风险。几项流行病学研究表明，口服含屈螺酮的避孕药丸的女性发生血栓的风险比口服含左炔诺孕酮（另一种黄体酮类激素）的高。其他研究未观察到此风险的增加。
　　在静脉深部形成的血栓叫深度静脉血栓（DVT），DVT是避孕药丸的罕见但是严重的副作用。血栓可以从血管中松动脱落，通过循环系统到达肺部导致肺栓塞（PE），这可以引起患者死亡。
　　两项近期发表在《British Medical Journal》上的研究表明，口服含屈螺酮的避孕药丸的女性发生血栓的风险比口服含左炔诺孕酮的高，两项研究观察到口服含屈螺酮的避孕药丸的女性发生静脉血栓栓塞或肺栓塞的风险比口服含左炔诺孕酮的高2－3倍。
　　以前发表的研究也表明口服含屈螺酮的避孕药丸的女性有发生血栓的风险。这些研究有不一致的发现：两项欧盟和FDA要求的上市后研究未发现含屈螺酮的避孕药与含左炔诺孕酮或其他黄体酮类避孕药发生血栓的风险有差异。与此相反，两项2009年发表的其他研究表明，口服含屈螺酮的避孕药丸的女性发生血栓的风险比口服含左炔诺孕酮的高。
　　上述四项研究的信息已经在目前含屈螺酮的避孕药丸的产品说明书的[警告和注意事项]项下进行了相关描述。另一个FDA委托的考察激素类避孕药和血栓的关系的大型研究以及研究结果目前正在完结和评价当中。这项研究纳入了80万美国女性，主要是考察几个激素避孕药的血栓形成和血栓栓塞的风险，研究结果有望在今年夏末公布。
　　FDA目前正在评估这些研究的互相矛盾的结论，利用目前可获得的所有数据来整体评估含屈螺酮避孕药丸的风险/效益。如果有新的安全性信息FDA将及时告知公众。
　　FDA建议患者在咨询医生前不要停用含屈螺酮的避孕药丸，了解血栓的症状，如持续的腿疼、严重的胸痛或者突然的呼吸急促，如果出现上述症状，请及时就医。建议35岁以上且吸烟的女性患者不服用复方口服避孕药，因为这些患者的风险较高，可能会引起严重的心血管事件，包括血栓。
　　2011年5月27日，欧盟药监局在对目前可获得的数据（包括FDA正在评估的新发表的两项研究）评估之后，更新了含屈螺酮和乙烯雌二醇的口服避孕药的产品说明书，更新了静脉血栓栓塞风险的相关内容。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（FDA）

澳大利亚TGA发布质子泵抑制剂的低镁血症的风险

　　2006年，基于发现的两个个案，可疑的PPIs 致低镁血症甲状旁腺功能低下在澳大利亚被首次报道。长时间使用质子泵抑制剂(PPIs）与严重低镁血症如抽搐、癫痫、谵妄和心律失常存在潜在关联。尽管发生这种情况很少，处方者仍应警觉 PPI 关联的低镁血症。低镁血症患者需要中止PPIs治疗。
　　截至2011年3月，澳大利亚治疗产品局（TGA）接收了2545份关于PPIs的可疑不良反应报告，其中6份（0.2%）报告了低镁血症。有5份病例报告PPIs是唯一的怀疑药品，且在停用药品后血清镁水平恢复正常。
　　轻中度低镁血症可能无症状或呈现非特异性。严重低镁血症患者常出现低钾血症和低钙血症，将引发威胁生命的后遗症，如抽搐、癫痫和心律失常，如不补镁则不易校正。有部分文献报道，当持续使用PPIs时，对于校正低镁血症只是部分有效。
　　目前无论TGA的报告还是近来美国FDA的分析均来自那些使用PPI超过1年的患者，且尚无方法可以准确预知哪些人群处于高风险。对需要长期使用PPI治疗的患者，医生应加强对其出现潜在低镁血症的监测。已经出现低镁血症的患者应停止使用PPI。

美国FDA发布关于限制使用辛伐他汀的警示信息

　　2011年6月8日，由于肌肉损伤的风险增加，美国食品药品监管局（FDA）建议限制使用最高核准剂量的降胆固醇药物辛伐他汀（80 毫克）。辛伐他汀 80 毫克应仅用于已采取此剂量治疗12 个月或以上且没有肌肉损伤证据的患者。辛伐他汀 80 毫克不能用于新发患者，包括已经采取低剂量药物的患者。除了这些新的限制，FDA 要求修改辛伐他汀说明书，以增加新的禁忌症以及合并使用某些药物时对辛伐他汀的剂量限制。
　　相比服用低剂量辛伐他汀或该类药物的其他药品的患者，服用辛伐他汀 80mg日剂量的患者出现肌病的风险增加。这种风险在治疗的第一年显示升高，往往是与某些药物相互作用的结果，且常与辛伐他汀相关肌病（simvastatin-related myopathy）的遗传易感性有关。
　　FDA修订了辛伐他汀和Vytorin（依替米贝/辛伐他汀）的标签，包括了新的80 mg剂量限制内容。FDA还修订了辛伐他汀、Vytorin和Simcor（烟酸/辛伐他汀）的标签，包括了当这些药与某些药物同时使用时的新剂量建议，合并用药产生的相互作用可增加辛伐他汀在体内的水平，从而增加出现肌病的危险。
　　FDA曾于2010年3月发布过关于辛伐他汀的严重肌损害风险的警示。此次针对含辛伐他汀的新药品说明书修订，基于FDA对一项7年的随机双盲临床实验研究（额外减少胆固醇和同型半胱氨酸的有效性研究，SEARCH）以及2010年3月关于高剂量辛伐他汀和肌损害风险升高有关数据的分析。
　　对FDA不良事件报告系统数据库的分析显示80 毫克剂量辛伐他汀导致致命横纹肌溶解症的报告高于低剂量辛伐他汀或低剂量其他多数他汀类的报告水平。SEARCH的研究发现支持了该结果。此外，其他的临床试验数据也有类似结论。
　　FDA提醒医护人员对于服用辛伐他汀40 mg不能充分降低LDL胆固醇水平的患者，应该选择另一种降胆固醇疗法；对需要合并使用与辛伐他汀产生相互作用药物的患者，尽可能选择潜在相互作用较低的药品；报告关于含辛伐他汀药品的不良事件。
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（FDA）