药物警戒快讯第2期（总第214期） _医药法规政策大全_行政管理_行政决策

药物警戒快讯第2期（总第214期）

文号

内容

　　内容提要

　　英国警示氨基糖苷类药物线粒体突变患者耳聋风险增加

　　加拿大警示奥司他韦潜在的出血风险

　　欧盟修订含氟氯西林药品说明书

　　加拿大警示含索非布韦药品重度皮肤不良反应的潜在风险

　　英国提示芬戈莫德的严重肝损伤和疱疹性脑膜脑炎风险

英国警示氨基糖苷类药物线粒体突变患者耳聋风险增加

　　2021年1月7日，英国医疗与健康产品管理局（MHRA）发布消息，有证据表明，线粒体突变患者中氨基糖苷相关耳毒性的风险增加，包括患者的氨基糖苷血清水平在推荐范围内的情况。这些线粒体突变罕见，外显率不确定。基因检测不应推迟急需的氨基糖苷类药物治疗，但可以考虑，尤其是在开始反复或长期治疗前。

　　给医务人员的建议

　　* 氨基糖苷类药物的使用可导致罕见的耳毒性病例；一些证据表明线粒体突变（尤其是m.1555A>G突变）与这种耳毒性的风险增加有关。

　　* 有些病例报告了线粒体突变患者的耳毒性，这些患者的氨基糖苷血清水平在推荐范围内。

　　* 这些线粒体突变罕见，所观察到的耳毒性效应增加的外显率未知。

　　* 考虑在患者中进行基因检测的必要性，尤其是那些在需要反复或长期使用氨基糖苷治疗的患者中，但不得为进行检测而推迟紧急治疗。

　　* 在易感突变患者中做出处方决策时，请考虑氨基糖苷类药物治疗的必要性与其他可用选择。

　　* 为尽量减少包括耳毒性在内的不良事件风险，建议对所有患者持续监测（治疗前、治疗中和治疗后）肾功能（血清肌酐、肌酐清除率）和听觉功能以及肝脏和实验室指标。

　　* 建议已知线粒体突变或有耳毒性家族史的患者在使用氨基糖苷类药物前应告知医师或药师。

　　氨基糖苷类药物耳毒性风险提示

　　氨基糖苷是广谱杀菌抗生素。包括庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素和新霉素。氨基糖苷类药物的治疗窗较窄，可产生毒性，包括肾毒性和耳毒性，其可导致永久性听力损失。这种效应与治疗的剂量和持续时间有关，并因肾脏或肝脏损害或两者兼有而加剧，在老年人和新生儿中更可能发生。

　　为降低全身用氨基糖苷类药物的耳毒性风险，建议定期进行血清浓度监测，以维持氨基糖苷水平低于耳蜗-前庭系统的毒性阈值。每种药物的产品信息均提供了毒性阈值方面的剂量考虑和建议。对于有其他危险因素的患者，听觉、前庭和肾功能的评估尤为必要。

　　线粒体突变与氨基糖苷耳毒性评估

　　2020年，出于线粒体突变对氨基糖苷类药物耳毒性风险影响方面的担忧，MHRA进行了一项安全性评估。MHRA检索到多项已发表的流行病学研究表明，在m.1555A>G突变的患者中给予氨基糖苷类药物发生耳聋的风险增加。也有m.1555A>G患者在推荐血清水平内使用氨基糖苷发生耳聋的病例报道。一些病例与母亲有耳聋病史和/或线粒体突变有关。

　　尽管未发现新霉素、庆大霉素、阿米卡星或妥布霉素外用制剂的病例，但基于共同的作用机制，在毒性部位（耳部）使用新霉素和其他氨基糖苷类药物有可能产生类似效应。m.1555A>G突变是最常见的线粒体DNA（mtDNA）突变，在一般人群中估计患病率为0.2％1。该突变与感音神经性耳聋有关，并发生于母系遗传性耳聋的家庭中。

　　对于母亲有耳聋病史和/或线粒体突变且需要氨基糖苷治疗的患者，临床医师应遵循当地的线粒体突变筛查指南。基因筛查可能特别适用于需要反复或长期使用氨基糖苷类药物治疗且耳毒性风险增加的患者。

　　证据和案例报告

　　MHRA的评估集中于4项关键的流行病学研究2,3,4，这些研究报告了线粒体突变与使用氨基糖苷类药物引起耳聋风险增加之间的关联。此外，从医学文献中发现了10例表明该毒性的病例报告。合理的生物学机制进一步支持了这一证据，其中突变的线粒体核糖体更类似于细菌核糖体，可能为氨基糖苷提供结合位点；这一效应已在生化试验中得到证实5。

　　尽管由于线粒体突变的罕见性，许多流行病学研究的统计功效比较低，但认为证据足以更新存在全身吸收或在毒性部位（耳部）使用的氨基糖苷类药品的产品信息。产品信息将进行更新，以包括已知线粒体突变的患者潜在的耳毒性风险增加的警告。若患者知晓（或认为自己有）线粒体疾病，则患者信息手册（patient information leaflet）会要求患者在使用该药物之前与其医师或药师沟通。

　　这些线粒体突变罕见，所观察到的耳毒性效应增加的外显率未知。对于已知有易感突变的患者，在处方时必须考虑氨基糖苷类药物治疗的必要性和可用的替代治疗方案，这一点非常重要。

　　参考文献：

　　1. G?pel W and others. Mitochondrial mutation m. 1555A> G as a risk factor for failed newborn hearing screening in a large cohort of preterm infants. BMC Pediatrics 2014; volume 14: number 210 (viewed 1 May 2020).

　　2. Ealy M and others. The prevalence of mitochondrial mutations associated with aminoglycoside-induced sensorineural hearing loss in an NICU population. Laryngoscope 2011; volume 121; pages 1184–86 (viewed 1 May 2020).

　　3. Estivill X and others. Familial progressive sensorineural deafness is mainly due to the mtDNA A1555G mutation and is enhanced by treatment with aminoglycosides. The American Journal of Human Genetics 1998; volume 62: pages 27–35 (viewed 1 May 2020).

　　4. Johnson RF and others. Genetic mutations and aminoglycoside-induced ototoxicity in neonates. Otolaryngol Head Neck Surg 2010; volume 142: pages 704–07 (viewed 1 May 2020).

　　5. Gao Z and others. Mitochondrial DNA mutations associated with aminoglycoside induced ototoxicity. Journal of Otology 2017; volume 12: pages 1–8 (viewed 1 May 2020).

　　（英国医疗与健康产品管理局MHRA网站）

　　原文链接：

　　https://www.gov.uk/drug-safety-update/aminoglycosides-gentamicin-amikacin-tobramycin-and-neomycin-increased-risk-of-deafness-in-patients-with-mitochondrial-mutations

加拿大警示奥司他韦潜在的出血风险

　　2021年1月8日，加拿大卫生部评估了达菲（奥司他韦）及其仿制药潜在的出血风险，所审查的信息对于总体出血风险尚无定论；然而，评估得出结论认为使用奥司他韦与下消化道出血风险之间可能存在联系。

　　奥司他韦在加拿大用于治疗或预防流感的发病。在加拿大奥司他韦的产品安全性信息中，包括了基于上市后使用经验的肠道（胃肠道）出血风险方面的信息。本审查由日本药品和医疗器械局（PMDA）就总体出血风险对奥司他韦产品安全性信息进行更新引起，这次审查的目的是评估加拿大是否需要采取其他措施。

　　加拿大卫生部审查了从加拿大警戒数据库、全球数据库以及已发表文献中检索到的相关信息，回顾了59例接受奥司他韦治疗的患者出血的病例报告（4例加拿大病例，55例国外病例）。在59例病例报告中，42例报告显示使用奥司他韦与出血之间可能存在联系，其中22例涉及下消化道出血（胃肠道出血）。3例与使用奥司他韦可能无关，14例（4例加拿大病例）由于多种因素而无法评估，例如既往疾病方面的信息不完整，报告中缺乏详细信息，以及可能引起不良事件的合并感染。

　　加拿大卫生部还审查了科学文献中发表的5篇关于出血风险和使用奥司他韦的文章。5篇文章中有4篇提供的信息不足以支持潜在出血风险与使用奥司他韦之间的联系。

　　此外，加拿大卫生部审查了已发表的科学文献中的4篇文章，证明奥司他韦与华法林（一种可能导致出血的血液稀释剂）之间可能存在相互作用。总体而言，此次审查未发现支持奥司他韦与华法林之间相互作用导致出血增加的证据。

　　所审查的信息对于总体出血的风险尚无定论。但是，此次审查得出结论：使用奥司他韦与下消化道出血的风险之间可能存在联系。鉴于目前加拿大奥司他韦的产品安全性信息中已经包含了胃肠道出血风险的信息，目前无需更新。加拿大卫生部将继续监测奥司他韦的安全性信息，以识别和评估潜在的风险。若发现任何新的健康风险，加拿大卫生部将及时采取适当措施。

　　（加拿大卫生部Health Canada网站）

　　原文链接：

　　https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00255

欧盟修订含氟氯西林药品说明书

　　2021年1月，欧盟考虑了药物警戒风险评估委员会（PRAC）氟氯西林定期安全性更新报告（PSUR）的评估报告，得出的科学结论为：鉴于文献和自发报告中关于低钾血症风险的可用数据以及合理的作用机制，主审成员国认为氟氯西林与低钾血症之间存在可能的因果关系，其结论为相应修订含氟氯西林药品的产品信息。鉴于文献和自发报告中食道疼痛和相关事件方面的可用数据，包括一些病例中的强时间关联性和10例病例的去激发阳性，且考虑到合理的作用机制，主审成员国认为氟氯西林口服制剂与食道疼痛及相关事件之间存在合理的因果关系，主审成员国的结论为：含氟氯西林口服制剂的产品信息应做相应修改。人用药品互认和非集中审评程序协调组（CMDh）同意了PRAC的科学结论。根据对氟氯西林的科学结论，CMDh认为，根据拟定变更的产品信息，含氟氯西林药品的获益-风险平衡保持不变。

　　针对含氟氯西林的所有剂型药品产品特性概要（SPC），修订内容如下：

　　* 在第4.4节下增加以下警告信息：使用氟氯西林可能引起低钾血症（可能危及生命），尤其是在高剂量时。氟氯西林引起的低钾血症对补钾有抗性。在高剂量氟氯西林治疗期间，建议定期监测钾水平。氟氯西林与诱导低血症的利尿剂合用或存在其他低钾血症危险因素（如营养不良、肾小管功能障碍）时也应注意该风险。

　　* 在第4.8节下器官系统分类（SOC）代谢和营养疾病项下增加低钾血症的不良反应，其发生频率为未知（无法从可用数据中估算）。

　　针对含氟氯西林口服制剂的产品特性概要（SPC），修订内容如下：

　　* 在第4.2节下的用法中，针对胶囊和片剂增加以下内容：本品应至少在饭前1小时或饭后2小时服用。应用一整杯水（250毫升）送服，以降低食道疼痛的风险（见第4.8节）。患者不应在服用本品后立即躺下。针对口服干混悬剂增加以下内容：口服干混悬剂应至少在饭前1小时或饭后2小时服用。之后应喝满一杯水（250毫升），以减少食道疼痛的风险（见第4.8节）。患者不应在服用本品后立即躺下。

　　* 在第4节下可能的副作用中针对所有口服剂型增加以下内容：食道（连接口与胃的食管）疼痛和其他相关症状，例如吞咽困难、烧心、喉刺激或胸痛。发生频率未知（无法从可用数据中估算）。

　　（欧洲药品监督管理局EMA网站）

　　原文链接：

　　https://www.ema.europa.eu/en/documents/psusa/flucloxacillin-cmdh-scientific-conclusions-grounds-variation-amendments-product-information/00001402/202003_en.pdf

加拿大警示含索非布韦药品重度皮肤不良反应的潜在风险

　　2021年1月27日，加拿大卫生部评估了含索非司布韦药品的重度皮肤不良反应（SCAR）潜在风险。加拿大卫生部对现有信息的审查得出结论，使用含索非布韦药品与史-约综合征（Stevens-Johnson syndrome，SJS）的风险之间可能存在关联，但未确认与其他类型的SCAR之间存在关联。含索非布韦药品在加拿大批准用于治疗慢性丙型肝炎病毒感染。

　　加拿大卫生部审查了使用索非布韦治疗的患者发生SCAR的潜在风险。此次审查由欧洲药品管理局（EMA）对所有含索非布韦产品的安全性信息进行更新引发，此次更新增加了SJS（SCAR的一种类型）风险。此次审查的目的是确定加拿大是否需要采取类似措施。

　　SCAR是一组涉及皮肤和某些器官内层的严重、可能危及生命的药品不良反应。此次安全性审查的重点是特定类型的SCAR：SJS和中毒性表皮坏死松解症（TEN，SJS的一种更严重形式）、急性泛发性发疹性脓疱病（AGEP）、伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状的药物反应（DRESS）、多形性红斑（EM）和大疱性皮炎（BD）。虽然SCAR罕见，但在某些情况下会导致住院和死亡。

　　加拿大卫生部审查了从加拿大警戒数据库、全球数据库、已发表文献以及制造商提供的信息中检索到的相关信息，回顾了13例使用含索非布韦药品的患者出现SCAR的病例报告（均为国外病例）。在13例病例报告中，有6例涉及SJS/TEN（4例SJS、1例TEN、1例不明是SJS还是TEN），5例涉及EM，2例涉及BD。在6例SJS/TEN病例报告中，1例（SJS）与使用索非布韦很可能有关，4例（2例SJS、1例TEN、1例TEN/SJS）可能有关，1例（SJS）可能无关。在5例EM病例报告中，4例与使用含索非布韦药品可能有关；1例报告由于报告中的信息有限、原患疾病以及患者的合并用药，无法进一步评估。在这些报告中评估多形性红斑的风险具有挑战性，因为丙型肝炎可能是EM的病因。2例BD病例由于一些影响因素无法进一步评估，例如既往病史的信息不完整、报告中缺乏详细信息以及可能导致BD的合并感染。

　　加拿大卫生部对现有信息的审查得出结论，使用含索非布韦药品与SJS风险之间可能存在关联，但未确认与其他类型的SCAR风险有关。加拿大卫生部将与制造商合作，更新所有含索非布韦药品的加拿大产品安全性信息，在“上市后药品不良反应”项下增加SJS风险，以告知医务人员和患者此风险。加拿大卫生部将继续监测含索非布韦药品的安全性信息，以识别和评估潜在危害。若发现任何新的健康风险，加拿大卫生部将及时采取适当措施。

　　（加拿大卫生部Health Canada网站）

　　原文链接：

　　https://hpr-rps.hres.ca/reg-content/summary-safety-review-detail.php?lang=en&linkID=SSR00256

英国提示芬戈莫德的严重肝损伤和疱疹性脑膜脑炎风险

　　2021年1月7日，英国药品与健康产品管理局（MHRA）发布消息称，在芬戈莫德出现严重肝损伤报告后对其肝功能监测要求和停用标准进行了更新。在治疗期间，还报告了由单纯疱疹病毒和水痘带状疱疹病毒引起的脑炎和脑膜炎的死亡病例。若患者出现任何肝功能障碍或脑膜脑炎的临床症状，建议立即就医。若确认有明显的肝损伤或疱疹性脑膜脑炎，应停止使用芬戈莫德。

　　芬戈莫德（商品名为Gilenya）批准用于治疗患有高度活动性复发缓解型多发性硬化症，对至少一种改善病情疗法无反应或者为重度疾病且进展迅速的10岁及以上患者。

　　严重肝损伤风险

　　在临床试验中，接受每日0.5 mg芬戈莫德的成人患者中有8%出现ALT升高且超过正常上限（ULN）的3倍，而安慰剂组仅2%患者出现上述情况。若血清转氨酶大于5倍ULN，则停用芬戈莫德。转氨酶水平通常在治疗1年内升高，停用芬戈莫德后2个月内恢复正常。使用芬戈莫德再治疗导致一些患者转氨酶水平升高支持了其与肝损伤的因果关系。

　　近期，一项欧洲安全性数据审查发现，在芬戈莫德治疗开始后10天至5年内发生了7例临床显著的肝损伤，包括3例需要肝移植的急性肝衰竭上市后报告。2例患者肝脏标本显示亚大片（submassive）肝坏死，其中1例还含有急性肝炎的特征。截至2020年8月31日，全球已有超过30.72万例多发性硬化症患者（836,200患者-年）在临床试验和常规临床实践中接受芬戈莫德治疗。在英国，2011年上市以来仅近1万例患者接受芬戈莫德（Gilenya）治疗。

　　MHRA通过黄卡计划未收到任何与芬戈莫德治疗存在因果关系的急性肝衰竭或严重肝损伤（定义为3倍ULN或更高水平的AST或ALT，且胆红素或黄疸升高）的英国本土报告。然而，MHRA要求医务人员继续警惕英国患者的疑似药品不良反应，并报告任何疑似病例。

　　由于近期报告病例的严重性，肝脏监测和停药标准的建议（在说明书中）已得到加强，以最大限度降低患者肝损伤的风险。芬戈莫德（Gilenya）的上市许可持有人已致函处方医师告知这一新建议。

　　脑膜脑炎风险的新信息

　　在安全性审查考虑了其可引起内脏或中枢神经系统传播感染的报告病例（其中一些报告是致命的）后，更新了产品说明书安全性信息中芬戈莫德带状疱疹/单纯疱疹感染风险方面的建议。

　　在芬戈莫德治疗期间及最后一次服药后2个月内，如有发热或感染（包括流感或带状疱疹）症状或脑膜炎或脑炎症状，应立即就医。

　　产品说明书信息和教育材料将进行修订，包括严重肝损伤、疱疹性脑膜脑炎和隐球菌性脑膜炎风险方面对医务人员和患者的最新建议。

　　给医务人员的建议

　　* 在芬戈莫德治疗期间，有少量临床显著性的肝损伤病例报道，包括需要移植的急性肝衰竭报告。

　　* 定期监测肝功能检查结果（包括胆红素）：在开始治疗前，治疗期间1、3、6、9、12个月，定期监测直至停药后2个月。

　　* 对无肝损伤症状和体征的患者，最新的建议为：

　　* 若血清天冬氨酸转氨酶（AST）或丙氨酸转氨酶（ALT）水平超过正常上限（ULN）的3倍但低于5倍ULN，且胆红素水平正常，应更频繁监测肝功能检查结果。

　　* 若ALT或AST水平超过5倍ULN，或者至少为3倍ULN且胆红素升高，则停止芬戈莫德使用；当血清肝酶水平恢复正常，对基础原因进行谨慎风险获益评估后，可重新开始使用芬戈莫德。