疾病名称

大疱性表皮松解症

常见名称

大疱性表皮松解
表皮溶解性大疱
科布内病
科布内氏病
Fox综合征

英文名称

Epidermolysis Bullosa

定义

“大疱性表皮松解”(epidermolysis bullosa，EB)由Koebner在19世纪晚期首次提出，用以描绘一种不留瘢痕的水疱性皮肤病。随后用于描述一组以皮肤和黏膜对机械损伤易感并形成大疱为特征的多基因遗传性皮肤病，为一组典型的侵及皮肤基底膜区的疾病。内脏器官也可累及。临床上病情表现出极大的变异性。同时，基因杂合性也很明显，有常染色体显性和隐性遗传。异常的伤口修复可导致慢性损害和结痂，转移性癌也常见。目前，对本病的研究取得显著进展，其研究手段主要是通过分子克隆编码一些维持皮肤层次结构完整的关键蛋白基网。

诊治

尽管遗传学基础已被阐明，但仍无有效的治疗。最有效的方法是咨询和预防。本病的治疗主要针对其继发感染，原则为精心护理，保护局部，避免外伤、摩擦、受热，防止继发感染。生活在凉快的环境中并避免高温对一些患者是有益的。因为在出生时或婴儿早期发病，大多由创伤引起，对患儿的护理是困难的，例如避免引起创伤的活动。


西医治疗 可选用维生素E100mg，3次/d和枸橼酸钠2g，3次/d。严重患者特别足致死型患者，可应用皮质类固醇激素，新生儿开始剂量为140mg/d，分数次服用。苯妥英钠是治疗营养不良性大疱性表皮松解症有希望的药物，该药能抑制皮肤的胶原酶，初用5mg/(kg·d)，分数次服，逐渐加量到8mg/(kg·d)，半年后减为6mg/(kg·d)，1年后改为1天量隔天服。

抗生素可用于预防或控制继发感染。严重患者特别是致死型，贫血严重者，常需输血或其他支持疗法。
基因治疗 单纯型大疱性表皮松解症多为常染色体显性遗传，使基因治疗更加困难，因为突变体等位基因的表达必须是隐性的。目前的方法是通过同源重组技术去除患者的缺陷等位基因。尽管用患者的活检皮肤做基底角质形成细胞培养是可行的，但同源重组频率极低。

准确地了解致病突变基因和在mRNA、蛋白水平这些突变引起的功能改变是开发用基因治疗营养不良型大疱性表皮松解症的必要前提。可以相信数型大疱性表皮松解症是基因治疗的可行性对象，包括RDEB。然而，由于Ⅶ型胶原的mRNA分子大(大于9.2kb)，常规的通过病毒转导把野生型cDNA导入患者的角质形成细胞很不易成功。因此，已经寻求其他办法，包括通过生物溶解颗粒导弹方法(biolistic particle bombardment)直接把遗传物质导入皮肤细胞；通过口标性转拼使用核酶介导的突变mDNA修复和应用嵌合的RNA/DNA寡核苷酸进行靶基因校正。这样，阐明不同型大疱性表皮松解症的基因基础为将来用基因治疗方法治疗这些致残性皮肤病奠定了必要的基础。数种较轻亚型的交界型大疱性表皮松解症也是基因治疗的可行性对象，包括非致死型交界型大疱性表皮松解症如GABEB。将来，向患者角质形成细胞内用体外和体内方法导入相对小的野生型cDNA(BPAG2和ITCB)很可能要比大一点的mRNA易成功。

诊断

为了正确诊断单纯型大疱性表皮松解症，需做皮肤活检。皮肤活检的超微结构分析可以明确皮肤中裂隙的位置，因此将单纯型大疱性表皮松解症同其他类型的EB区别开来。它也可进一步区别其他水疱性皮肤病，例如表皮松解性角化过度(EH)，它在病理上与单纯型大疱性表皮松解症相似，但侵犯表皮基底细胞上层而不是基底细胞层。在少数病例中，此方法也被用做产前诊断。现在对单纯型大疱性表皮松解症遗传学基础的理解使产前遗传学咨询成为可能，它可在孕早期进行，对胎儿的危险比皮肤活检小。
突变分析在大疱性表皮松解症产前诊断中的应用 就遗传咨询、依据DNA的产前诊断和基因治疗而言，准确了解不同亚型营养不良型大疱表皮松解症的致病突变基因可用来解释一些问题。

与患者关系较直接的是DNA的产前诊断，其最早可在妊娠10周时通过绒毛膜取样检查，或者在12～15周时经腹壁羊膜穿刺术检查。对严重的营养不良型大疱性表皮松解症，可通过直接突变分析或遗传连锁分析进行产前DNA诊断。目前还没有发现证明基因杂合性的其他方法。以上办法已被用于有发生严重的致残性RDEB的30多家庭的DNA产前诊断。这些遗传学知识也会为发展通过分裂球分析进行植入前诊断提供基础，这个技术进步可避免发现患病胎儿时必须终止妊娠。
诊断和遗传咨询：营养不良型大疱性表皮松解症可以常染色体显性和常染色体隐性遗传的方式遗传。对有严重的致残性瘢痕的典型的HS-RDEB患者的诊断，即使临床上其父母未发病，通常也不难诊断。同样，垂直遗传起疱趋向和相对轻的瘢痕表现型，在几代人中有多位家庭成员受累，此时诊断显性遗传营养不良型大疱性表皮松解症无疑。

临床上，在父母正常而患者表现较轻的诊断和确定遗传类型时比较困难。超微结构观察发现这些患者的皮肤虽有锚原纤维，但量少。常诊断为显性营养不良型大疱性表皮松解症。认为其乃一新的显性突变或亲代种系嵌合。就对患者个体的基冈咨询而言，这个诊断显然有重要意义。若他们的疾病真是一新显性突变，那么其后代的发病率是1/2。相反，隐性遗传性疾病其后代受累的危险大约和普通人群一样低，但除外近亲婚配。

对表现较轻，超微结构检测到铺原纤维，Ⅶ型胶原免疫荧光染色阳性的几例患者基因突变和表现型的仔细鉴定提示其中许多是复合杂合子或隐性遗传的纯合性错义突变。例如，第1个证叫轻型营养不良型大疱性表皮松解症是Ⅶ型胶原异常的事实揭示了纯合性错义突变，即在分子的羧基末端赖氨酸代替蛋氨酸(M2798K)。同样，其他病例，1个等位基因的错义突变，包括在胶原分子结构域的H-氨酸替代和另外一等位基因提前终止密码的突变，可引起轻型RDEB。最后，对100多家庭的调查发现显著的COL7Al突变，只有几例显示de noco显性突变，而且至少有一个是来自其母系。基于上述考虑，在遗传咨询时，将每一“新”病例考虑为隐性遗传较恰当，除非通过分子遗传分析证明是显性突变。依致病突变基因对营养不良型大疱性表皮松解症重新分类显然利于估计患病个体的子代受累的可能性大小。
准确理解引起交界型大疱性表皮松解症的突变在遗传病咨询、DNA为基础的产前诊断和基因治疗方面有意义。产前诊断最早可在妊娠10周时通过绒毛膜取样检查，或者在12～15周时经腹壁羊膜穿刺术检查。因为引起交界型大疱性表皮松解症基因杂合性的组合很多，并且由于至少7个不同的基因可引起不同类型的交界型大疱性表皮松解症的基因变化，同时又观察到热点突变更新，因而产前诊断必须依据发现两个突变的缺失或存在的直接证据。这些方法已被用于对许多有发生Herlitz型交界型大疱性表皮松解症危险性家庭的DNA产前诊断。
中医病机和辨证 中医认为本病多因先天亏损，胎元不足，禀赋不充，脾肾阳虚；或因禀受胞中遗湿、遗热、遗毒，复受外界摩擦而发病。

鉴别

新生儿脓疱疮 极易传染，可呈流行性。

水疱易破裂，内容迅速变为脓性，可查见葡萄球菌或链球菌，炎症显著，易于治愈。
皮肤卟啉病 水疱多见于于背、面部、耳等曝光部位，对光敏感。可见多毛，常伴发肝损害。尿及粪中尿卟啉及粪卟啉增高。
儿童线状IgA大疱性皮病 发病不限于摩擦部位，无遗传史，愈后不留萎缩性瘢痕。直接免疫荧光检查可见IgA沿基底膜带呈线状沉积。
新生儿天疱疮 往往泛发全身，疱壁松弛，用抗生素可迅速控制。
大疱性丘疹性荨麻疹 常伴有明显的瘙痒，且有水肿性丘疹存在。
得性大疱性表皮松解症 可由药物、感染、卟啉病，淀粉样变等引起，常伴有相关疾病的其他表现。

此外，在青春期，足部的水疱应与足癣、卟啉病等相鉴别。