目前,癫痫治疗仍以药物治疗为主,药物治疗应达到三个目的:控制发作或最大限度地减少发作次数;长期治疗无明显不良反应;使患者保持或恢复其原有的生理、心理和社会功台旨状态。近年来抗癫痫药物(antiepileptic drugs,AEDs)治疗的进步、药代动力学监测技术的发展,新型AEDs的问世都为有效治疗癫痫提供了条件。
药物治疗
1. 药物治疗的一般原则
确定是否用药:人一生中偶发一至数次癫痫的几率高达5%,且39%癫痫患者有自发性缓解倾向,故并非每个癫痫患者都需要用药。一般说来,半年内发作两次以上者,一经诊断明确,就应用药;首次发作或间隔半年以上发作一次者,可在告之抗癫痫药可能的不良反应和不经治疗的可能后果的情况下,根据患者及家属的意愿,酌情选择用或不用抗癫痫药。
正确选择药物:根据癫痫发作类型、癫痫及癫痫综合征类型选择用药。 70%-80%新诊断癫痫患者可以通过服用一种抗癫痫药物控制癫痫发作,所以治疗初始的药物选择非常关键,可以增加治疗成功的可能性;如选药不当,不仅治疗无效,而且还会导致癫痫发作加重。 2006年在对大量循证医学资料汇总后,国际抗癫痫联盟推出针对不同发作类型癫痫的治疗指南,可供临床参考(表13-6)。该指南对临床资料的筛选十分严格,很多癫痫发作类型由于缺乏符合条件的研究资料,未能确定其一线用药,在实际.工作中需要结合临床经验及患者个体观察来选择药物。根据目前临床用药习惯,部分癫痫综合征的选药可参考表13-7。
药物的用法:用药方法取决于药物代谢特点、作用原理及不良反应出现规律等,因而差异很大。从药代动力学角度,剂量与血药浓度关系有三种方式,代表性药物分别为苯妥英钠、丙戊酸钠和卡马西平。由图13-3可知:苯妥英钠常规剂量无效时增加剂量极易中毒,须非常小心;丙戊酸治疗范围大,开始可给予常规剂量;卡马两平由于自身诱导作用使代谢逐渐加快,半衰期缩短,需逐渐加量,约1周左右达到常规剂量。拉莫三嗪、托吡酯应逐渐加量.1个月左右达治疗剂量,否则易出现皮疹、中枢神经系统不良反应等。根据药物的半衰期可将日剂量分次服用。半衰期长者每日1-2次,如苯妥英钠、苯巴比妥等;半衰期短的药物每日服3次。抗癫痫药物的药代动力学和剂量见表13-8。
严密观察不良反应:大多数抗癫痫药物都有不同程度的不良反应,应用抗癫痫药物前应检查肝肾功能和血尿常规,用药后还需每月监测血尿常规,每季度监测肝肾功能,至少持续半年。不良反应包括特异性、剂量相关性、慢性及致畸性(表13-9)。以剂量相关性不良反应最常见,通常发生于用药初始或增量时,与血药浓度有关。多数常见的不良反应为短暂性的.缓慢减量即可明显减少。多数抗癫痫药物为碱性,饭后服药可减轻胃肠道反应。较大剂量于睡前服用可减少白天镇静作用。
尽可能单药治疗:抗癫痫药物治疗的基本原则即是尽可能单药治疗,70%-80%左右的癫痫患者可以通过单药治疗控制发作。单药治疗应从小剂量开始,缓慢增量至能最大程度地控制癫痫发作而无不良反应或不良反应很轻,即为最低有效剂量;如不能有效控制癫痫发作,则满足部分控制,也不能出现不良反应。监测血药浓度以指导用药,减少用药过程中的盲目性。
合理的联合治疗:尽管单药治疗有着明显的优势,但是约20%的患者在两种单药治疗后仍不能控制发作,此时应该考虑合理的联合治疗。所谓合理的多药联合治疗即“在最小程度增加不良反应的前提下,获得最大程度的发作控制”。
下列情况可考虑合理的联合治疗:
有多种类型的发作;
针对药物的不良反应,如苯妥英钠治疗部分性发作时出现失神发作,除选用广谱抗癫痫药外,也可合用氯硝西泮治疗苯妥英钠引起的失神发作;
针对患者的特殊情况,如月经性癫痫患者可在月经前后加用乙酰唑胺,以提高临床疗效;
对部分单药治疗无效的患者可以联合用药。
联合用药应注意:
不宜合用化学结构相同的药物,如苯巴比妥与扑痫酮.氯硝西泮和地西泮;
尽量避开副作用相同的药物合用,如苯妥英钠可引起肝肾损伤,丙戊酸可引起特异过敏性肝坏死,因而在对肝功有损害的患者联合用药时要注意这两种药的不良反应;
合并用药时要注意药物的相_瓦作用,如一种药物的肝酶诱导作用可加速另一种药物的代谢,药物与蛋白的竞争性结合也会改变另一种药物起主要药理作用的血中游离浓度。
增减药物、停药及换药原则:
增减药物:增药可适当的快,减药一定要慢.必须逐一增减,以利于确切评估疗效和毒副作用;
AEDs控制发作后必须坚持长期服用,除非出现严重的不良反应,不宜随意减量或停药,以免诱发癫痫持续状态;
换药:如果一种一线药物已达到最大可耐受剂量仍然不能控制发作,可加用另一种一线或二线药物,至发作控制或达到最大可耐受剂量后逐渐减掉原有的药物,转换为单药,换药期间应有5-7天的过渡期;
停药:应遵循缓慢和逐渐减量的原则,一般说来,全面强直-阵挛性发作、强直性发作、阵挛性发作完全控制4-5年后,失神发作停止半年后可考虑停药,但停药前应有缓慢减量的过程,一般不少于1-1.5年无发作者方可停药。有自动症者可能需要长期服药。
2 常用的抗癫痫药
传统AEDs:
苯妥英钠( phcnytoln,PHT):对(GTCS和部分性发作有效,可加重失神和肌阵挛发作。胃肠道吸收慢,代谢酶具有可饱和性,饱和后增加较小剂量即达到中毒剂量,小儿不易发现毒副反应,婴幼儿和儿童不宜服用,成人剂量200mg/d.加量时要慎重。半衰期长,达到稳态后成人可日服1次,儿童日服2次。
卡马西平( carbamazepinc.CBZ):是部分性发作的首选药物,对复杂部分性发作疗效优于其他AEDs,对继发性GTCS亦有较好的疗效,但可加重失神和肌阵挛发作。由于对肝酶的自身诱导作用,半衰期初次使用时为20-30小时。常规治疗剂量10-20mg/(kg.d),开始用药时清除率较低,起始剂量应为2-3mg/( kg.d),一周后渐增加至治疗剂量。治疗3-4周后,半衰期为8-12小时,需增加剂量维持疗效。
丙戊酸( valproate,VPA):是一种广谱AEDs,是全面性发作,尤其是(GTCS合并典型失神发作的首选药,也用于部分性发作。胃肠道吸收快,可抑制肝的氧化、结合、环氧化功能,与血浆蛋白结合力高,故与其他AEDs有复杂的交互作川。半衰期短,联合治疗时半清除期为8-9小时。常规剂量成人600-1800mg/d,儿童10-40mg/(kg.d)。
苯巴比妥(phcnobarbital,PB):常作为小儿癫痫的首选药物,较广谱,起效快,对GTCS疗效好,也用于单纯及复杂部分性发作,对发热惊厥有预防作用。半衰期长达37-99小时,可用于急性脑损害合并癫痫或癫痫持续状态。常规剂量成人60-90mg/d,小儿2-5mg/( kg.d)。
扑痫酮( primidone,PMD):经肝代谢为具有抗痫作用的苯巴比妥和苯乙基丙二酰胺。适应证是GTCS,以及单纯和复杂部分性发作。
乙琥胺( etbosuximide,ESX):仅用于单纯失神发作。吸收快,约25%以原型由肾脏排泄,与其他AEDs很少相互作用,几乎不与血浆蛋白结合。
氯硝阿泮(clonazcpam,CNZ):直接作用于GABA受体亚单位,起效快,但易出现耐药使作用下降。作为辅助用药,小剂量常可取得良好疗效,成人试用1mg/d,必要时逐渐加量;小儿试用0.5 mg/d。
新型AEDs:
托吡酯( topiramate,TPM):为天然单糖基右旋果糖硫代物,对难治性部分性发作、继发GTCS、Lennox一Gastaut综合征和婴儿痉挛症等均有一定疗效。半清除期20-30小时。常规剂量成人75-200mg/d,儿童3-6mg/(kg.d),应从小剂量开始,在3-4周内逐渐增至治疗剂量。远期疗效好,无明显耐药性,大剂量也可用作单药治疗。卡马西平和苯妥英钠可降低托吡酯的血药浓度,托吡酯也可降低苯妥英钠和口服避孕药的疗效。
拉莫三嗪( lamotrigine,LTG):对部分性发作、GTCS、Lennox-Gastaut综合征、失神发作和肌阵挛发作有效。胃肠道吸收完全,经肝脏代谢,半衰期14-50小时,合用丙戊酸可延长70- lOO小时。成人起始剂量25 mg/d,之后缓慢加量,维持剂量lOO-300 mg/d;儿童起始剂量2mg/( kg.d),维持剂量5-15 mg/( kg.d);与丙戊酸合用剂量减半或更低,儿童起始剂量0. 2mg/( kg.d).维持剂量2-5mg/( kg.d)。经4-8周逐渐增加至治疗剂量。
加巴喷丁( gabapentin,GBP):可作为部分性发作和GTCS的辅助治疗。不经肝代谢,以原型由肾排泄。起始剂量lO0mg,3次/天,维持剂量900-1800mg/d,分3次服。
非氨酯( felbamate,FBM):对部分性发作和Lennox-Gastaut综合征有效,可作为单药治疗。起始剂量400mg/d,维持剂量1800-3600mg/d。 90%以原型经肾排泄。
奥卡两平(Oxcarbazepine,OXC):是一种卡马西平的10-酮衍生物,适应证与卡马两平同。但仅稍有肝酶诱导作用,无药物代谢的自身诱导作用及极少药代动力学相互作用。在体内不转化为卡马西平或卡马西平环氧化物,对卡马西平有变态反应的患者2/3能耐受奥卡西平。成人初始剂量300mg/d.每日增加300mg,单药治疗剂量600-1200mg/d。奥卡西平300mg相当于卡马两平200mg,故替换时用量应增加50%。
氨己烯酸(vigabatrin,VGB):用于部分性发作、继发性GTCS和Lennox-Gastaut综合征,对婴儿痉挛症有效,也可用于单药治疗。主要经肾脏排泄,不可逆抑制GABA转氨酶,增强GABA能神经元作用。起始剂量500mg/d,每周增加500mg,维持剂量2~3g/d,分2次服。
替加宾( tiagabine,TGB):作为难治性复杂部分性发作的辅助治疗。胃肠道吸收迅速,1小时达峰浓度。半衰期4-13小时,无肝酶诱导或抑制作用,但可被苯妥英钠、卡马西平及苯巴比妥诱导,半衰期缩短为3小时。开始剂量4mg/d,一般用量10-15mg/d。
唑尼沙胺(zonisamide.ZNS):对GTCS和部分性发作有明显疗效,也可治疗继发全面性发作、失张力发作、不典型失神发作及肌阵挛发作。因在欧洲和美国发现有些患者发生肾结石,故已少用。
左乙拉西坦( levetiracetam,LEV):为吡托两坦同类物,作用机制尚不明。对部分性发作和GTCS、肌阵挛发作都有效。口服吸收迅速,半衰期6-8小时。耐受性好,无严重不良反应。
普瑞巴林(pregabalin):本药为γ-氨基丁酸类似物,结构与作用与加巴喷丁类似,具有抗癫痫活性,但本药的抗癫痫机制尚不明确。主要用于癫痫部分性发作的辅助治疗。
手术治疗
患者经过长时间正规单药治疗,或先后用两种AEDs达到最大耐受剂量,以及经过一次正规的、联合治疗仍不见效,可考虑手术治疗。20%-30%复杂部分性发作患者用各种AEDs治疗难以控制发作,如治疗2年以上,血药浓度在正常范围之内,每月仍有4次以上发作称为难治性癫痫(iniractable epilepsy)。由于难治性癫痫可能造成患者智能及躯体损害,并带来一系列心理、社会问题,已成为癫痫治疗、预防和研究的重点。
手术适应证:主要是起源于一侧颞叶的难治性复杂部分性发作,如致痫灶靠近大脑皮质、可为手术所及且切除后不会产生严重的神经功能缺陷,疗效较好。
常用的方法有:
前颞叶切除术;
颞叶以外的脑皮质切除术;
癫痫病灶切除术;
大脑半球切除术;
胼胝体切开术;
多处软脑膜下横切术。