疾病名称

Graves病

常见名称

Grave's病
毒性弥漫性甲状腺肿
Basedow病
Parry病
弥漫性甲状腺肿伴功能亢进症
突眼性甲状腺肿
原发性甲状腺肿伴功能亢进症

英文名称

Graves Disease

定义

毒性弥漫性甲状腺肿(toxic diffuse goiter)是一种自身免疫性疾病，临床表现并不限于甲状腺，而是一种多系统的综合征，包括：高代谢症候群，弥漫性甲状腺肿，眼征，皮损和甲状腺肢端病。由于多数患者同时有高代谢症和甲状腺肿大，故称为毒性弥漫性甲状腺肿，又称Graves病，亦有弥漫性甲状腺肿伴功能亢进症、突眼性甲状腺肿、原发性甲状腺肿伴功能亢进症、Basedow病等之称。甲状腺以外的表现为浸润性内分泌突眼，可以单独存在而不伴有高代谢症。

诊治

目前尚不能对GD进行病因治疗。针对甲亢有三种疗法，即抗甲状腺药物（antithyroid drugs，ATD）、¹³¹I和手术治疗。ATD的作用是抑制甲状腺合成甲状腺激素，¹³¹I和手术则是通过破坏甲状腺组织、减少甲状腺激素的产生来达到治疗目的。

抗甲状腺药物

ATD治疗是甲亢的基础治疗，但是单纯ATD治疗的治愈率仅有50％左右，复发率高达50％～60％。ATD也用于手术和¹³¹I治疗前的准备阶段。常用的ATD分为硫脲类和咪唑类两类，硫脲类包括丙硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）和甲硫氧嘧啶等；咪唑类包括甲巯咪唑（methimazole，MMI）和卡比马唑（carbimazole）等。普遍使用MMI和PTU。两药比较：MMI半衰期长，血浆半衰期为4～6个小时，可以每天单次使用；PTU血浆半衰期为60分钟，具有在外周组织抑制T4转换为T3的独特作用，所以发挥作用较MMI迅速，控制甲亢症状快，但是必须保证6～8小时给药一次。PTU与蛋白结合紧密，通过胎盘和进入乳汁的量均少于MMI，所以在妊娠伴发甲亢时优先选用。


适应证 ：

病情轻、中度患者；
甲状腺轻、中度肿大；
年龄<20岁；
孕妇、高龄或由于其他严重疾病不适宜手术者；
手术前和¹³¹I治疗前的准备；
手术后复发且不适宜¹³¹I治疗者。
剂量与疗程（以PTU为例，如用MMI则剂量为PTU的1/10）

初治期：300～450mg/d，分3次口服，持续6～8周，每4周复查血清甲状腺激素水平一次。由于T4的血浆半衰期在一周左右，加之甲状腺内储存的甲状腺激素释放约需要两周时间，所以ATD开始发挥作用多在4周以上。临床症状缓解后开始减药。临床症状的缓解可能要滞后于激素水平的改善。
减量期：每2～4周减量一次，每次减量50～100mg/d，3～4个月减至维持量。
维持期：50～100mg/d，维持治疗1～1.5年。近年来提倡MMI小量服用法。即MMI 15～30mg/d，治疗效果与．40mg/d相同。在治疗过程中出现甲状腺功能低下或甲状腺明显增大时可酌情加用左甲状腺素（L-T4），同时减少ATD的剂量。
不良反应

粒细胞减少：ATD可以引起白细胞减少，发生率约为5％左右，严重者可发生粒细胞缺乏症，发生率0.37％左右。主要发生在治疗开始后的2～3个月内，外周血白细胞低于3×10⁹/L或中性粒细胞低于1.5×10⁹/L时应当停药。由于甲亢本身也可以引起白细胞减少，所以要区分是甲亢所致，还是ATD所致。治疗前和治疗后定期检查白细胞是必须的，发现有白细胞减少时，应当先使用促进白细胞增生药。
皮疹：发生率约为2％～3％。可先试用抗组胺药，皮疹严重时应及时停药，以免发生剥脱性皮炎。③中毒性肝病：发生率为0.1％～0.2％，多在用药后3周发生，表现为变态反应性肝炎，转氨酶显著上升，肝脏穿刺可见片状肝细胞坏死，死亡率高达25％～30％。PTU还可以引起20％～30％的患者转氨酶升高，升高幅度为正常值的1.1～1.6倍。另外甲亢本身也有转氨酶增高，所以在用药前需要检查基础的肝功能，以区别是否是药物的副作用。
停药指标 主要依据临床症状和体征。目前认为ATD维持治疗18～24个月可以停药。下述指标预示甲亢可能治愈：

甲状腺肿明显缩小；
TSAb（或TRAb）转为阴性。

¹³¹I治疗

治疗效果和副作用的评价 治疗机制是甲状腺摄取¹³¹I后释放出β射线，破坏甲状腺组织细胞。¹³¹I治疗甲亢已有60多年的历史，现已是欧美国家治疗成人甲亢的首选疗法。我国由1958年开始用¹³¹I治疗甲亢至今已数十万例，但欧美国家的使用频度明显高于我国和亚洲国家。现已明确：

此法安全简便，费用低廉，效益高，总有效率达95％，临床治愈率85％以上，复发率小于1％。第1次¹³¹I治疗后3～6个月，部分患者如病情需要可做第2次治疗。
没有增加患者甲状腺癌和白血病等癌症的发病率。
没有影响患者的生育能力和遗传缺陷的发生率。
¹³¹I在体内主要蓄积在甲状腺内，对甲状腺以外的脏器，例如心脏、肝脏、血液系统等不造成急性辐射损伤，可以比较安全地用于治疗患有这些脏器合并症的重度甲亢患者。
适应证和禁忌证 2007年，中华医学会内分泌分科学会和核医学分科学会制定的《中国甲状腺疾病诊治指南》达成了下述共识。适应证：

成人Graves甲亢伴甲状腺肿大Ⅱ度以上；
ATD治疗失败或过敏；
甲亢手术后复发；
甲状腺毒症心脏病或甲亢伴其他病因的心脏病；
甲亢合并白细胞和（或）血小板减少或全血细胞减少；
老年甲亢；
甲亢合并糖尿病；
毒性多结节性甲状腺肿；
自主功能性甲状腺结节合并甲亢。

相对适应证：

青少年和儿童甲亢，用ATD治疗失败、拒绝手术或有手术禁忌证；
甲亢合并肝、肾等脏器功能损害；
Graves眼病，对轻度和稳定期的中、重度病例可单用¹³¹I治疗甲亢，对病情处于进展期患者，可在¹³¹I治疗前后加用泼尼松。禁忌证：妊娠和哺乳期妇女。
并发症： ¹³¹I治疗甲亢后的主要并发症是甲状腺功能减退。国外报告甲减的发生率每年增加5％，5年达到30％，10年达到40％～70％。国内报告早期甲减发生率约10％，晚期达59.8％。核医学和内分泌学专家都一致认为，甲减是¹³¹I治疗甲亢难以避免的结果，选择¹³¹I治疗主要是要权衡甲亢与甲减后果的利弊关系。由于甲减并发症的发生率较高，在用¹³¹I治疗前需要患者知情并签字同意。医生应同时要告知患者¹³¹I治疗后有关辐射防护的注意事项。

手术治疗

适应证

中、重度甲亢，长期服药无效，或停药复发，或不能坚持服药者；
甲状腺肿大显著，有压迫症状；
胸骨后甲状腺肿；
多结节性甲状腺肿伴甲亢。手术治疗的治愈率95％左右，复发率为0.6％～9.8％。
禁忌证

伴严重Graves眼病；
合并较重心脏、肝、肾疾病，不能耐受手术；
妊娠初3个月和第6个月以后。
手术方式 通常为甲状腺次全切除术，两侧各留下2～3g甲状腺组织。主要并发症是手术损伤导致甲状旁腺功能减退症和喉返神经损伤，有经验的医生操作时发生率为2％，普通医院条件下的发生率达到10％左右。

其他治疗

碘剂： 减少碘摄入量是甲亢的基础治疗之一。过量碘的摄人会加重和延长病程，增加复发的可能性，所以甲亢患者应当食用无碘食盐，忌用含碘药物。复方碘化钠溶液仅在手术前和甲状腺危象时使用。
β受体阻断药： 作用机制是：

阻断甲状腺激素对心脏的兴奋作用；
阻断外周组织T4向T3的转化，主要在ATD初治期使用，可较快控制甲亢的临床症状。通常应用普萘洛尔每次10～40mg，每天3～4次。对于有支气管疾病者，可选用β1受体阻断药，如阿替洛尔、美托洛尔等。口受体阻断药在甲状腺毒症心脏病的使用见本章后文。

甲状腺危象的治疗

针对诱因治疗。
抑制甲状腺激素合成：首选PTU 600mg口服或经胃管注入，以后给予250mg每6小时口服，待症状缓解后减至一般治疗剂量。
抑制甲状腺激素释放：服PTU 1小时后再加用复方碘口服溶液5滴、每8小时一次，或碘化钠1.0g加入10％葡萄糖盐水溶液中静滴24小时，以后视病情逐渐减量，一般使用3～7日。如果对碘剂过敏，可改用碳酸锂0.5～1.5g/d，分3次口服，连用数日。
普萘洛尔20～40mg、每6～8小时口服一次，或1mg稀释后静脉缓慢注射。
氢化可的松50～100mg加入5％～10％葡萄糖溶液静滴，每6～8小时一次。
在上述常规治疗效果不满意时，可选用腹膜透析、血液透析或血浆置换等措施迅速降低血浆甲状腺激素浓度。
降温：高热者予物理降温，避免用乙酰水杨酸类药物。
其他支持治疗。

Graves眼病的治疗

GO的治疗首先要区分病情程度。使用EUGOGO病情分级，轻度占40％、中度占33％、重度占27％。


轻度GO： 病程一般呈自限性，不需要强化治疗。治疗以局部和控制甲亢为主。

畏光：戴有色眼镜；
角膜异物感：人工泪液；
保护角膜：夜间遮盖；
眶周水肿：抬高床头；
轻度复视：棱镜矫正；
强制性戒烟；
有效控制甲亢是基础性治疗，因为甲亢或甲减都可以促进GO进展，所以甲状腺功能应当维持在正常范围之内；
告知患者轻度GO是稳定的，一般不发展为中度和重度GO。
中度和重度GO： 在上述治疗基础上强化治疗。治疗的效果要取决于疾病的活动程度。对处于活动期的病例（CAS≥3分），治疗可以奏效，例如新近发生的炎症、眼外肌障碍等。相反，对于长期病例、慢性突眼、稳定的复视治疗效果不佳，往往需要做眼科康复手术的矫正。视神经受累是本病最严重的表现，可以导致失明，需要静脉滴注糖皮质激素和眶减压手术的紧急治疗。

糖皮质激素：泼尼松40～80mg/d，分次口服，持续2～4周。然后每2～4周减量2.5～10mg/d。如果减量后症状加重，要减慢减量速度。糖皮质激素治疗需要持续3～12个月。静脉途径给药的治疗效果优于口服给药（前者有效率80％～90％；后者有效率60％～65％），局部给药途径不优于全身给药。常用的方法是甲泼尼龙500～1000mg加入生理盐水静滴冲击治疗，隔日一次，连用3次。但需注意已有甲泼尼龙引起严重中毒性肝损害和死亡的报道，发生率为0.8％，可能与药物的累积剂量有关，所以糖皮质激素的总剂量不宜超过4.5～6.0g。早期治疗效果明显则提示疾病预后良好。
放射治疗：适应证与糖皮质激素治疗基本相同。有效率在60％，对近期的软组织炎症和近期发生的眼肌功能障碍效果较好。推荐的总照射剂量在20Gy，在2周内给予，2Gy/d。糖尿病和高血压视网膜病变者是禁忌证。本疗法可以单独应用或者与糖皮质激素联合使用。联合应用可以增加疗效。
眶减压手术：目的是切除眶壁和（或）球后纤维脂肪组织，增加眶容积。适应证：视神经病变可能引起视力丧失；复发性眼球半脱位导致牵拉视神经可能引起视力丧失；严重眼球突出引起角膜损伤。并发症是手术可能引起复视或者加重复视，尤其在手术切除范围扩大者。
控制甲亢：近期有3项临床研究证实甲亢根治性治疗可以改善GO的治疗效果。但是对甲亢做根治性治疗（131I或者手术切除），还是应用ATD控制目前尚无定论。处于进展期的GO患者在糖皮质激素保护下对甲状腺实施131I治疗。甲状腺功能低下可以加重GO以前已有报告，所以无论使用何种方法控制甲亢，使甲状腺功能维持正常对GO都是有益的。

妊娠期甲亢的治疗

ATD治疗： 妊娠时可以给予ATD治疗。因为ATD可以通过胎盘影响胎儿的甲状腺功能，尽可能地使用小剂量的ATD实现控制甲亢的目的。首选PTU，因该药不易通过胎盘。PTU初治剂量300mg/d，维持剂量50～150mg/d对胎儿是安全的。需要密切监测孕妇的甲状腺激素水平，血清TT4、FT4应当维持在妊娠期正常范围的上限水平。不主张ATD治疗同时合用L-T4，因为后者可能增加ATD的治疗剂量。
产后GD： 在妊娠的后六个月，由于妊娠的免疫抑制作用，ATD的剂量可以减少。分娩以后，免疫抑制解除，GD易于复发，ATD的需要量也增加。
手术治疗： 发生在妊娠初期的甲亢，经PTU治疗控制甲亢症状后，可选择在妊娠4～6个月时做甲状腺次全切除。
哺乳期的ATD治疗： 因为PTU通过胎盘和进入乳汁的比例均少于MMI，故PTU应当首选，一般认为PTU 300mg/d对哺乳婴儿是安全的。

甲状腺毒症心脏病的治疗

ATD治疗： 立即给予足量抗甲状腺药物，控制甲状腺功能至正常。
131I治疗 经ATD控制甲状腺毒症症状后，尽早给予大剂量的131I破坏甲状腺组织。为防止放射性损伤后引起的一过性高甲状腺激素血症加重心脏病变，给予131I的同时需要给予β受体阻断药保护心脏；131I治疗后两周继续给予ATD治疗，等待131I发挥其完全破坏作用；131I治疗后12个月内，调整ATD的剂量，严格控制甲状腺功能在正常范围；如果发生131I治疗后甲减，应用尽量小剂量的L-T4控制血清TSH在正常范围，避免过量L-T4对心脏的副作用。
β受体阻断药 普萘洛尔可以控制心动过速，也可以用于由于心动过速导致的心力衰竭。为了克服普萘洛尔引起的抑制心肌收缩的副作用，需要同时使用洋地黄制剂。
处理甲亢合并的充血性心力衰竭的措施与未合并甲亢者相同。但是纠正的难度加大。洋地黄的用量也要增加。
心房纤颤可以被普萘洛尔和（或）洋地黄控制。控制甲亢后可以施行电转律。

诊断

诊断的程序是：


甲状腺毒症的诊断：测定血清TSH和甲状腺激素的水平；
确定甲状腺毒症是否来源于甲状腺功能的亢进；
确定引起甲状腺功能亢进的原因，如GD、结节性毒性甲状腺肿、甲状腺自主高功能腺瘤等。

甲亢的诊断

高代谢症状和体征；
甲状腺肿大；
血清TT4、FT4增高，TSH减低。具备以上三项诊断即可成立。应注意的是，淡漠型甲亢的高代谢症状不明显，仅表现为明显消瘦或心房颤动，尤其在老年患者；少数患者无甲状腺肿大；T3型甲亢仅有血清T3增高。

GD的诊断

甲亢诊断确立；
甲状腺弥漫性肿大（触诊和B超证实），少数病例可以无甲状腺肿大；
眼球突出和其他浸润性眼征；
胫前黏液性水肿。
TRAb、TSAb、TPOAb、TgAb阳性。以上标准中，①②项为诊断必备条件，③④⑤项为诊断辅助条件。TPOAb、TgAb虽然不是本病致病性抗体，但是可以交叉存在，提示本病的自身免疫病因。

鉴别

甲状腺毒症原因的鉴别

主要是甲亢所致的甲状腺毒症与破坏性甲状腺毒症（例如亚急性甲状腺炎、无症状性甲状腺炎等）的鉴别。两者均有高代谢表现、甲状腺肿和血清甲状腺激素水平升高，而病史、甲状腺体征和131I摄取率是主要的鉴别手段（详见本篇第十一章）。
甲亢的原因鉴别

GD、结节性毒性甲状腺肿和甲状腺自主高功能腺瘤分别约占病因的80％、10％和5％左右。伴浸润性眼征、TRAb和（或）TSAb阳性、胫前黏液性水肿等均支持GD的诊断。与多结节性毒性甲状腺肿、甲状腺自主高功能腺瘤鉴别的主要手段是甲状腺放射性核素扫描和甲状腺B超：GD的放射性核素扫描可见核素均质性地分布增强；多结节性毒性甲状腺肿者可见核素分布不均，增强和减弱区呈灶状分布；甲状腺自主性功能性腺瘤则仅在肿瘤区有核素浓聚，其他区域的核素分布稀疏。甲状腺B超可以发现肿瘤。