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药理作用
本品是一种非麦角类多巴胺激动剂。体外研究显示,普拉克索对 D2 受体的特异性较高并具有完全的内在活性,对 D3 受体的亲和力高于 D2 和 D4 受体。其治疗帕金森病的机制尚不清楚,目前认为与激活纹状体的多巴胺受体有关。动物电生理实验显示,普拉克索可通过激活纹状体与黑质的多巴胺受体而影响纹状体神经元的放电频率。
药动学
本品口服吸收迅速完全。绝对生物利用度高于 90% ,最大血浆浓度在服药后 1-3 小时之间出现。与食物一起服用不会降低普拉克索吸收的程度,但会降低其吸收速率。普拉克索显示出线性动力学特点,患者间血浆水平差异较小。
在人体内的血浆蛋白结合度很低(小于 20% ),分布容积很大。可观察到药物在大鼠脑组织中的浓度很高(大约为血浆浓度的 8 倍)。普拉克索在男性体内的代谢程度很低。以原型从肾脏排泄是普拉克索的主要清除途径。 14 C 标记药物大约有 90% 是通过肾脏排泄的,粪便中的药物少于 2% 。总清除率大约为 500ml/min ,肾脏清除率大约为 400ml/min 。年轻人和老年人的清除半衰期从 8-12 小时不等。
适应症
本品被用来治疗特发性帕金森病的症状和体征,单独(无左旋多巴)或与左旋多巴联用。例如,在疾病后期左旋多巴的疗效逐渐减弱或者出现变化和波动时(剂末现象或“开关”波动),需要应用本品。
用法用量
口服用药,用水吞服,伴随或不伴随进食均可。一日三次。
1. 初始治疗:起始剂量为每日 0.375mg ,然后每 5-7 天增加一次剂量。如果患者可以耐受,应增加剂量以达到最大疗效。如果需要进一步增加剂量,应该以周为单位,每周加量一次,每次日剂量增加 0.75mg ,每日最大剂量 4.5mg 。应该注意的是,每日剂量高于 1.5mg 时,嗜睡发生率增加。
2. 维持治疗:个体剂量应该在每天 0.375-4.5mg 之间。在剂量逐渐增加的 3 项重要研究中,从每日剂量为 1.5mg 开始可以开始观察到药物疗效。作进一步剂量调整应根据临床反应和耐受性进行。在临床试验中有大约 5% 的患者每天服用剂量低于 1.5mg 。当计划减少左旋多巴治疗时,每天服用剂量大于 1.5mg 对晚期帕金森病患者可能是有效的。在本品加量和维持治疗阶段,建议根据患者的个体反应,减少左旋多巴用量。
3. 治疗终止:突然中止多巴胺能治疗会导致非神经阻断性恶性综合征发生。因此,应该以每天减少 0.75mg 的速度逐渐停止应用本品,直到日剂量降至 0.75mg 。此后,应每天减少 0.375mg 。
4. 肾功能损害患者的用药:本品清楚依靠肾功能。对于初始治疗,建议饮用如下剂量方案,即肌酐清除率高于 50ml/min 的患者无须降低日剂量。肌酐清除率介于 20-50ml/min 之间的患者,本品的初始剂量应分 2 次服用,每次 0.125mg ,每日 2 次。肌酐清除率低于 20ml/min 的患者,本品的日剂量应一次服用,从每天 0.125mg 开始。如果在维持治疗阶段肾功能降低,则以与肌酐清除率下降相同的百分比降低本品的日剂量,例如,当肌酐清除率下降 30% ,则本品的日剂量也减少 30% 。如果肌酐清除率介于 20-50ml/min 之间,日剂量应分为两次服用;如果肌酐清除率低于 20ml/min ,日剂量应一次服用。。
5.肝功能损害患者的用药:对肝功能衰竭的患者可能不需要急性剂量调整,因为所吸收的药物中大约 90% 是通过肾脏排泄的。然而,肝功能不全对本品药动学的潜在影响还未被阐明。
不良反应
基于汇总的安慰剂对照实验,其中包括 1351 名服用本品的患者和 1131 名服用安慰剂的患者,分析显示两组都经常发生不良事件。 88% 服用本品的患者和 83.6% 服用安慰剂的患者至少报告过 1 起不良事件。当本品日剂量高于 1.5mg 时嗜睡发生率增加。与左旋多巴联用时最常见的不良反应是运动障碍。便秘、恶性和运动障碍往往随治疗进行逐渐消失。治疗初期可能发生低血压,尤其本品药量增加过快时。
下面是安慰剂对照实验中服用本品所发生的药物不良反应(数字为高于安慰剂的发生率):
精神障碍:常见( 1%-10% )失眠、幻觉、精神错乱
神经系统异常:常见( 1%-10% )眩晕、运动障碍、嗜睡
血管异常:不常见( 0.1%-1% )低血压
胃肠道异常:常见( 1%-10% )恶心、便秘
全身异常:常见( 1%-10% )外周水肿
本品与嗜睡有关,与偶发的白天过度嗜睡及突然睡眠发作也有关。
本品可能与性欲异常有关(增加或降低)。
1. 有精神障碍的患者,如果潜在的益处大于风险,应仅用多巴胺受体激动机进行治疗。
2. 应避免与抗精神病药物同时治疗。
3. 应定期或在发生视觉异常时进行眼科检查。
4. 应注意伴随严重心血管疾病的患者。由于多巴胺能治疗与直立性低血压发生有关,建议检测血压,尤其在治疗初期。
5. 已报到突然终止多巴胺能治疗时会发生非神经阻断性恶性综合征的症状。
6. 对驾驶和操作机器能力发热影响。
7. 可能发生幻觉或嗜睡。
8. 必须告知服用本品并出现嗜睡和突然睡眠发作的患者,要避免驾驶车辆或参加那些因为警觉性削弱可能会使本人或其他人处于遭受严重伤害或死亡危险的活动(例如操纵机器),直至这种复发性的发作和嗜睡症状已经消失。
9. 对人妊娠期和哺乳期的影响还未被研究。本品禁用于妊娠期,除非确实需要,例如对胎儿潜在的益处大于风险时。由于本品抑制人催乳素的分泌,因此其抑制泌乳,本品是否可分泌到妇女乳汁中还未作研究。由于缺乏人体数据,应尽可能不在哺乳期内饮用本品。如果其应用不可避免的话,应终止哺乳。
10. 本品尚无儿童用药的安全性及有效性数据。
11. 老年用药无特殊注意事项。
相互作用
本品与血浆蛋白结合程度很低(低于 20% ),在男性体内几乎不发生生物转化。因此,普拉克索不可能与影响血浆蛋白结合的其他药物相互作用,也不可能通过生物转化清楚,由于抗胆碱药物主要通过生物转化清除,所以尽管普拉克索与抗胆碱能药物的相互作用还未被研究,但可推测这种相互的可能性非常有限,普拉克索与司来吉兰和左旋多巴没有药动学的相互作用。
西咪替丁可以使普拉克索的肾脏清除率降低大约 34% ,可能是通过对肾小球阳离子分泌转运系统的抑制实现的。因此,以致这种主动的肾脏清除途径或通过这种途径清除的药物,;例如西咪替丁和金刚烷胺,可能与普拉克索发生相互作用,并导致任何一种或两种药物的清除率降低。当这些药物与本品同时应用时,应考虑降低本品剂量。
当本品与左旋多巴联用时,建议在增加剂量时降低左旋多巴的剂量,而其他抗帕金森治疗药物的剂量保持不变。
由于可能的累加效应,患者在服用本品的同时要慎用其他镇静药物或酒精。
应避免与抗精神病药物同时应用。
注意事项
对普拉克索或产品中任何成分过敏者。
当肾功能损害的患者服用本品时,建议参照“用法用量”减少剂量。幻觉为多巴胺受体激动剂和左旋多巴治疗的副作用。应告知患者可能会发生幻觉(多为视觉上的)。对于晚期帕金森病,联合应用左旋多巴,可能会在本品的初始加量阶段发生运动障碍。如果发生上述不良反应,应该减少左旋多巴用量。
本品与嗜睡和突然睡眠发作有关,尤其对于帕金森病患者。在日常生活中的突然睡眠发作,有时没有意识或预兆,但是这种情况很少被报道。必须告知患者这种副作用,建议其在应用本品治疗的过程中要谨慎驾驶车辆或操作机器。已经发生嗜睡和突然睡眠发作不良反应的患者,必须避免驾驶或操作机器,而且应该考虑降低剂量或终止治疗。由于可能的累加效应,当患者在服用本品时,应慎用其他镇静类药物或酒精(将对驾驶和操作机器能力产生影响)。