内容
【关键词】 吉西他滨 奥沙利铂 化疗 gemox方案即吉西他滨联合奥沙利铂治疗中晚期恶性肿瘤的化疗方案。目前已涉及三十余项ⅱ、ⅲ期临床研究，十余种肿瘤的治疗。吉西他滨（gemcitabine，gem），是一种新型人工合成嘧啶核苷类似物，主要作用于dna合成期，在细胞内代谢为有活性的二磷酸盐，竞争性掺入dna 双链，使dna 链复制终止，引发细胞凋亡。奥沙利铂(oxaliplatin ，lohp) 是继顺铂和卡铂之后的第三代铂类化合物，与dna结合的速率比顺铂快10倍以上，故抑制dna的作用更强，且无肾毒性，骨髓抑制、消化道反应均较轻，最普遍的毒性反应是神经感觉异常。gem与lohp均为广谱高活性细胞毒药物，两者机制不同，毒副反应非叠加，为两者联合治疗各种肿瘤奠定了一定的理论基础。 1 胰腺癌 胰腺癌起病隐匿、进展快、恶性度高，预后极差，只有10%～20%的患者有手术切除的机会，能行根治术者更少，术后80%左右患者1 年内死亡。胰腺癌长期以来被认为是化疗不敏感、有效率低的恶性肿瘤。gem是美国fda批准的第一个治疗胰腺癌的药物，单药gem具有良好的治疗有效率和较低的毒副反应发生率。最早一项ⅲ期随机临床研究显示，gem对局部进展期和转移性胰腺癌的有效率达23.8%，中位生存期5.65个月，1 年生存率提高到18%[1]。尽管gem单药化疗对胰腺癌有一定的疗效，但gem与其他药物的联合尚没有统一的标准方案。wWW.11665.cOM 联合方案中一般采用gem联合顺铂、gem联合5fu，虽然好于单药，但毒副作用不容乐观，gem联合lohp，毒性相对较低，引起人们的关注。该方案的常用给药剂量是gem 1000mg/m2 d1，lohp 100mg/m2 d2，每两周重复一次。最早的一项报道是louvet c等[2]进行的多中心ⅱ期临床研究，来自8个研究中心的64名患者中，58名可评价，中位无进展生存期(pfs)为5.3个月，转移与未转移患者的中位生存期（os）分别为8.7个月和11.5个月，一年生存率36％。在整个治疗中，11％的患者出现3/4度中性粒细胞与血小板减少，其他仅有少数患者出现恶心、呕吐、腹泻和周围神经病变，治疗效果明显好于单药。 在将gemox方案作为一线化疗的临床研究中，baize 等[3]报道，32例患者的总有效率为28.1%，其中cr12.5%，pfs和os分别为7个月和9个月，其中转移与未转移患者的os分别为7个月和25个月。airoldi等[4]将患者分为gemoxa组：gem d1、oxa d2和oxagem组：oxa d1，gem d2，结果两组疗效与毒副反应均无差别，30例患者pr 9例，sd 11例，pd 10例，pfs和os分别为5.5个月和9.5个月，一年生存率37.5%。 在将gemox方案作为二线化疗的临床研究中，demols等[5]报道：入选的33名患者为局部进展期或已发生转移者，31例可评估，pr7/31，sd12/31，pd12/31，pfs、疾病进展时间(ttp)、os分别为4.5、4.2、6个月，患者受益率17/31（54.8%），12例出现3/4度非神经毒性，出现ⅰ、ⅱ、ⅲ级神经毒性的患者数分别为17、3、4例。此外，ch′ang等[6]报道在gemox方案化疗后48小时，输注5fu/cf，毒副反应会减轻。二线治疗有效率虽不及一线治疗，但gemox方案仍可使大部分患者受益。 以上的各项ⅱ期临床研究均显示出该方案的优势性：有效率、中位生存时间、一年生存率提高，毒副反应轻，耐受性好，但由于样本量小，可信度有待提高。louvet等[7]公布了gemox方案治疗晚期不可切除胰腺癌的大型ⅲ期随机临床研究结果：gemox与gem单药对照，近期有效率（26.8% vs 17.3%）、pfs（5.8个月 vs 3.7个月）、临床获益率（38.2% vs 26.9%）和os（9.0个月 vs 7.1个月），除os外均有统计学意义。以上结果表明gemox方案明显改善晚期胰腺癌尤其是有转移病例的生存期，可以作为晚期胰腺癌的一线治疗方案。 目前gemox对治疗胰腺癌值得深入研究的是增加多中心ⅲ期临床研究的数量，分别按照一线和二线治疗、 转移与否、新辅助与辅助治疗、同期放疗等目的分层次研究探讨，此外探讨该方案联合分子靶向药物的安全性和有效性也许将成为又一热点。 2 非小细胞肺癌 近年来，nsclc的发病率持续升高，70岁以上老年患者也明显增多。晚期nsclc的生物学特征决定了化疗的目的在于延长生存期和改善生活质量。gem是治疗nsclc的新型化疗药物之一，单药有效率在20%左右，铂类化疗药物是nsclc联合化疗的重要基础药物。gemox方案对nsclc的研究，国内外报道日益增多。 在cappuzzo等[8]进行的一项ⅱ期临床研究中，60名患者为ⅲb至ⅳ期的晚期nsclc，结果1例cr，14例pr，总有效率25％，ttp和os分别为2.7和7.3个月，20％的患者出现3/4度血液学毒性，2例呈现神经毒性。在faivre等[9]的ⅰ/ⅱ期临床研究中，35例晚期nsclc 患者，总有效率为34.3%，已接受铂类化疗患者的有效率为40%，耐受性好，其中gem和lohp的推荐剂量分别为1500mg/m2、85mg/m2，双周用药。crino等[10]报告的ⅱ期临床研究，总有效率为56%，毒副作用轻，耐受性好。kakolyris等[11]的ⅱ期临床研究中,32例局部进展期nsclc 患者将该方案作为二、三线治疗，5例pr、8例sd，总有效率仍能达41%，疗效不容忽视。 国内报道该方案的有效率在38.5％～55％之间[1214]，其研究主要集中在gem联合lohp或联合其他铂类的疗效与毒性反应的比较上。薛圣留等[12]以45例ⅲb至ⅳ期nsclc患者为研究对象，接受gem与铂类(顺铂、卡铂和奥沙利铂)联合化疗，每三周重复。gem与顺铂、卡铂和奥沙利铂联合的有效率分别为47.4%(9/19)、45.5%(5/11)和40.0%(6/15)。钦志泉等[13]选取50 例晚期nsclc 患者随机分成治疗组(n=26)与对照组(n=24)，治疗组采用方案：gem 1000mg/m2 d1、8，lohp 130mg/m2 d1，对照组采用顺铂联合gem方案：gem 1000mg/m2 d1、8，pdd 80mg/m2，结果治疗组pr 10例，sd 13例，pd 3例，总有效率38.5%；对照组pr 8例，sd 12例，pd 4例，总有效率33.3%。经统计学分析，两组疗效及毒副反应差异无统计学意义。然而孙清等[14]指出，将lohp用法改为65mg /m2， d1、8，gp组（gem联合pdd）与go组（gem联合lohp）之间疗效虽无明显差异，但gp组ⅲ＋ⅳ度白细胞下降发生率、恶心呕吐、脱发和肾功能异常发生率均显著高于go 组。显示出该方案毒副反应轻，治疗耐受性好，临床应用更安全，易于被老年人所接受。 此外，bidoli等[15]在探讨nsclc患者对gemox方案化疗的耐受剂量时，采用gem 1250mg /m2，lohp以70mg/m2为最小剂量，20mg/m2逐级递增，直到130mg/m2，通过对各组的毒副反应进行比较，认为lohp采用70～130mg/m2的剂量都是比较安全的，并无不能耐受的情况。 基于以上各项研究，gemox方案疗效已基本确定，虽然与其他铂类相比，疗效并不十分突出，但其血液学以外的毒性较小，对于伴有心、肾功能不全的老年患者和对其他铂类不能耐受的患者是一个较好的选择，值得临床推广。 3 泌尿生殖系统肿瘤 lohp在体内与体外都显示出对卵巢癌的抗瘤活性，在一二线治疗失败后，以130mg/m2的剂量每三周给药，单药有效率仍能保持在16％～29%之间[16]。2004年几个欧洲国家已经批准gem用于卵巢癌的治疗。raspagliesi 等[17]将gemox方案作为卵巢癌的二线治疗，入组的20例患者中已有17例发生铂类耐药，具体给药：gem 1000mg/m2d1、8，两周重复，lohp 130mg/m2 d1，三周重复。总有效率26％，但分别有70％、40％的患者出现3/4度血小板和中性粒细胞减少。虽然显示出一定的疗效，但其严重的毒副反应给该方案的顺利实施带来了一定的困难，这就要求在治疗期间进行严密的监测，或者减少gem的用量来减少副反应的发生。 宫颈癌的治疗以手术和放疗为主，对于巨块型及晚期复发宫颈癌无论手术或放疗均难以达到理想效果。近年来新辅助化疗在临床上的应用已得到肯定。dueas等[18]将gemox方案用于宫颈癌的新辅助化疗，10例患者的分期在ⅰb2到ⅲb之间，经过lohp 130mg/m2 d1，gem 1250mg/m2 d1、8化疗后，cr3例，pr5例，7例后续手术，3例后续同步化放疗，且血液学与非血液学毒性均较轻微，疗效令人鼓舞。 大多泌尿道上皮细胞癌患者一般状况较差，常伴有慢性肾病、心脏病等，不能耐受以顺铂或卡铂为基础的化疗方案。miro等[19]对此类患者以gemox方案予以化疗，结果发现化疗后原有基础疾病并未恶化，且也只有13％的患者出现3/4度血液学毒性，ttp和os达4.2和9.5个月。culine等[20]以gem 1500mg/m2、lohp85mg/m2的双周疗法治疗20名泌尿道上皮肿瘤患者，其中的13例为一线化疗。结果9例pd，仅有2例因不能耐受而减量。theodore 等[21]将该方案作为泌尿道移行上皮细胞癌（tcc）的一线化疗，其中cr 3例，pr 11例，总有效率47％，os15个月。与其他不含铂类化疗方案相比，gemox方案在治疗tcc中疗效确切，毒性轻微，值得与其他非含铂类方案进一步评价。 目前，对于一线细胞因子治疗无效的进展期肾细胞癌尚无有效的治疗方案。porta等[22]在的ⅱ期临床研究中，采用了gemox方案。42例患者均处于免疫治疗失败后的进展期，给予gem 1000mg/m2 d1、8，lohp 90mg/m2 d1，三周重复。结果pr 6例，sd 11例，pd 25例，ttp2.5个月，os9.5个月，4级血液毒性仅有1例。该方案能够治疗细胞因子抵抗的肾细胞癌，已充分证实其在肾癌治疗中的价值。 无论是否手术，以顺铂为基础的化疗可以治愈70％～80%的精原细胞癌（gct）患者，然而20％～30％的患者在一线化疗后会复发。而对顺铂耐药的患者，长期生存率较低，对这部分人群，gem和lohp的单药都显示出一定的活性，gem治疗复发或耐药的gct单药有效率为17％和19％，那么将二药联合是否有更强的抗癌性呢。kollmannsberger等[23]将此方案用于这部分人群，35例患者中cr 3例，pr 13例，pd 1例，总有效率46％。bokemeyer等[24]报道20例患者，总有效率为38％，还包括1例cr，pfs为3个月，毒性可以耐受，主要3/4度骨髓抑制。 pectasides d等[25]对复发和顺铂耐药的非精原细胞癌（ngct）患者进行ⅱ期临床研究。28例ngct中，总有效率32％，其中cr 4例，pr 5例。但毒副反应较为严重， 62％的患者出现3/4度中性粒细胞减少，其中有3例不能耐受而终止治疗。 4 肝胆系统肿瘤 肝癌早期即有肝内播散且多合并肝硬化，就诊时60%以上已失去手术切除机会。因此，多数肝癌有赖于药物治疗，但历来对化学药物治疗肝癌的评价不高。 鉴于gemox方案已在胰腺癌的治疗中显示出高效低毒的特性，taieb等[26]将gemox方案分为两种情况用于肝癌的治疗，以评价其疗效与毒性反应。21名患者接受gemox1的治疗：gem 1000mg/m2 d1，lohp 100mg/m2 d2；10名患者接受gemox2的治疗：gem 1500mg/m2 d1，lohp 85mg/m2 d2，每两周重复一次。在这31名患者中，有效4例，包括gemox1中的3例和gemox2中的1例，sd 10例，pd 7例，pfs 5个月，os 12个月。两组的毒副作用如下：3/4度血小板减少（18％ vs 40％），3/4度中性例细胞减少（0 vs 30％），非血液血毒性主要包括腹泻，1～2级神经毒性。可见， gemox1方案具有较好的耐受性。mansourbakht等［27］所报道的原发性肝癌的ⅱ期临床研究中，32例患者经gemox方案治疗后，疾病控制率达77％，特别指出有1例达到cr。 由于肝细胞癌血供丰富，预后较差，zhu等[28]采用了gemox联合贝伐单抗的gemoxb方案。30例患者均为病理确诊的不可手术或已转移的患者。方案如下，第一个双周内：贝伐单抗10mg/kg d1，在接下来的四周内：贝伐单抗10mg/kg d1、15，gem 1000mg/m2、lohp 85mg/m2 d2、16。结果有效率20％，os 9.6个月，pfs为3和6个月的患者分别占70％、48％，主要毒副反应为3/4度的白细胞、中性粒细胞减少，转氨酶一过性升高、高血压和乏力，疗效是令人鼓舞的，因而作者认为gemoxb方案在严密的监测下是安全的，可有效地抑制肿瘤的生长。 胆道肿瘤中良性肿瘤不常见，andré[29]将gemox方案用于胆道系统肿瘤的多中心ⅱ期临床研究，将来自四个中心的患者分为两组：a组作一线化疗，b组作二线化疗。两组的结果如下：总有效率（36％ vs 22％），pfs（5.7 vs 3.9个月），os(15.4 vs 7.6个月)。分别有14％、9％的患者出现3/4度中性粒细胞、血小板减少，其余少量患者有恶心、呕吐和周围神经病变。 5 其他肿瘤 乳腺癌是危害妇女健康的主要恶性肿瘤，北美、北欧是乳腺癌的高发地区，而处于相对低发区的中国，发病率也呈逐年上升的趋势，全身化疗是乳腺癌得到根治的主要手段之一。caruba等［30］报道的40例转移性乳腺癌患者中，多数已呈现出不同程度的耐药，结果3例pr，11例sd，os为10.6个月，并推荐吉西他滨以1000mg/m2的剂量d1、8天给药较为合理。delphine等[31]对乳腺癌作二线化疗：gem 800～1000mg/m2 d1，lohp 80～100mg/m2 d2，两周重复，结果pr 6例，sd 7例，pd 10例，毒性可以耐受。gemox作为一种较新的化疗方案，在治疗进展期乳癌方面，呈现出较高的安全性，近一半的人可以使疾病得以控制。 lohp对胃肠道肿瘤疗效较好，因而一直是结肠癌转移和复发的标准化疗方案，然而其单药效果一直不能令人满意，gem单药治疗胃肠道肿瘤尚无经验。裘友好等[32]报道gemox方案二线治疗晚期胃肠道肿瘤有一定疗效，且对肠癌的疗效好于胃癌。ziras等[33]将gemox方案作为结直肠癌的二线化疗，有效率17.7%，pr 6例，os 9.1个月，ttp为2.7个月，一年生存率44％。因而作者认为对于一线化疗失败的结直肠癌患者，gemox方案可作为二线化疗的选择之一。 此外，schutte等[34]运用gemox方案用于恶性胸膜间皮瘤二线治疗的ⅱ期临床研究，25例患者中，pr 10例，sd 6例，pd 9例，ttp 7个月，os 13个月，一年生存率60％。毒副反应主要为骨髓抑制、腹泻、恶心、呕吐，但均可耐受。 6 结语 目前，gemox方案已用于多种肿瘤的二线治疗，广谱抗癌特点较为突出，总体疗效确切，毒性不大，值得深入研究。具体给药方法有两种：双周疗法gem 1000mg/m2 iv d1，lohp 100mg/m2 4～6 h iv d2；三周疗法 gem 1000mg/m2 iv，lohp 75mg/m2 3～5 h iv d1，8。基于各项研究资料，建议一线治疗的有胰腺癌、膀胱癌及尿路上皮癌、胆系腺癌、恶性胸膜间皮瘤中晚期病例，可试用于原发性肝细胞癌肝动脉栓塞前、宫颈癌手术或同期化放疗前的诱导化疗以及胃癌和原发性肝癌中晚期病例。二线治疗可用于非小细胞肺癌、肾细胞癌、 精原细胞癌、卵巢癌和一线治疗适用瘤种。此外，shibata[35]报道核苷酸还原酶m2表达降低可提高该方案的疗效，从而在基因水平上提出适宜人群。 【参考文献】 ［1］ prost p, ychou m,azria d. gemcitabine et cancer du pancreas［j］. bull cancer, 2002, 89: 9195. ［2］ louvet c, andre t, lledo g,et al. gemcitabine combined with oxaliplatin in advanced pancreatic adenocarcinoma: final results of a gercor multicenter phase ⅱ study［j］. journal of clinical oncology. 2002 ,20(6):15121518. ［3］ baize n, abu shalaa a, berthier f,et al. gemcitabine combined with oxaliplatin is safe and effective in patients with previously untreated advanced pancreatic adenocarcinoma［j］. gastroenterol clin biol, 2005,29(10):10061009. ［4］ airoldi m, cattel l, passera r, et al. gemcitabine and oxaliplatin in patients with pancreatic adenocarcinoma: clinical and pharmacokinetic data［j］. pancreas, 2006,32(1):4450. ［5］ demols a, peeters m, polus m,et al. gemcitabine and oxaliplatin (gemox) in gemcitabine refractory advanced pancreatic adenocarcinoma: a phase ⅱ study［j］. br j cancer,2006,94 (4):481485. 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