内容
作者：李涌涛, 甫拉提·吾瓦力汉, 欧江华, 倪多 李涌涛(1976-)，男，硕士研究生，主治医师，研究方向：乳腺肿瘤的诊治。 作者单位：(新疆医科大学附属肿瘤医院乳腺外科, 新疆乌鲁木齐830011) 乌鲁木齐市科学技术局支持项目(Y 08231006)
【摘要】 目的探讨原发性双侧乳腺癌(Bilateral Primary Breast Cancer, BPBC)的预后及其相关影响因素。方法对新疆医科大学附属肿瘤医院1996年3月～2006年10月收治的54例BPBC患者的临床资料进行整理，并对患者进行随访观察，生存率采用KaplanMeier的方法计算,用Cox回归模型进行预后因素分析。结果BPBC的5年累计生存率为57.9%,同时性原发性双侧乳腺癌(Synchronous BPBC, sBPBC)的生存率与异时性原发性双侧乳腺癌(Metachronous BPBC, mBPBC)的生存率相比差别无统计学意义(P 0.05)。单因素分析显示第一侧肿瘤分期、第二侧肿瘤分期、第二侧肿瘤激素受体情况对生存的作用有统计学意义。多因素分析表明第二侧肿瘤分期、第二侧肿瘤激素受体情况是影响患者生存的重要预后因素。结论双侧原发性乳腺癌的预后与两侧肿瘤均有关，在治疗过程中要兼顾二者情况，以提高患者的生存率。
【关键词】 双侧原发性乳腺癌; 预后分析; 生存率
Prognostic analysis of bilateral primary breast cancerLI Yongtao, Fulati·Wuwalihan, OU Jianghua, et al
(Department of Breast Surgery, Affiliated Tumor Hospital, Xinjiang Medical University, Urumqi 830011, China)
Abstract: ObjectiveTo evaluate the outcome and prognostic analysis of bilateral primary breast cancer (BPBC). MethodsThe clinical data of 54 patients with BPBC, in Affiliated Tumor Hospital， Xinjiang Medical University from March 1996 to December 2006 were collected and analyzed on prognostic factors. Calculation of survival rate were calculated by KaplanMeier, Cox regressive mode were used to analyze prognostic. Results5year Cumulative Survival rate of BPBC were 57.9%. The differences cumulative survival rate between sBPBC (Synchronous BPBC, sBPBC) and mBPBC′s (Metachronous BPBC, mBPBC) was not significant (P 0.05). The stage of bilateral tumor and hormone receptor of the second tumor affected the survival of BPBC significantly. The results of multivariate analysis showed that the stage and hormone receptor of the second tumor were prognostic factors of bilateral primary breast cancer. ConclusionThe prognosis of bilateral primary mammary cancer is decided by the bilateral tumor. In order to enhance the survival Rate of bilateral primary breast cancer, we should think about the two sides of the tumor in therapy.
Key words: bilateral primary breast cancer; prognostic analysis; survival rate
乳腺癌的发病率近年来在大中城市逐渐高居女性恶性肿瘤榜首。由于乳腺是受雌激素作用影响的对称性靶器官,两侧都有发生癌变的可能性,而且一侧乳腺患病后,对侧乳腺成为唯一的靶器官,故发生癌变的可能性明显增加,即有单侧乳腺癌的病人有很高的风险发展为双侧乳腺癌。本研究通过对新疆医科大学附属肿瘤医院1996年3月～2006年10月收治的54例女性原发性双侧乳腺癌(Bilateral Primary Breast Cancer, BPBC)患者进行预后因素分析，探讨BPBC的生存率及影响BPBC的预后相关因素，旨在提高对BPBC的认识及规范治疗，以提高其生存率。
1 资料和方法
1.1 原发性双侧乳腺癌判断标准[1-3]
原发性双侧乳腺癌区别第二侧乳腺癌是原发或转移癌从以下方面进行鉴别，部位:原发癌多位于外上象限乳腺实质内,转移癌通过皮下淋巴途径或血循环转移到对侧,常位于乳腺内侧象限或近胸正中线的脂肪组织内。组织类型:两侧乳腺癌组织类型完全不同,或核分化程度明显差异,可作为原发癌的诊断标准。原位性病变:原位癌或原位癌演变成浸润癌状态,多数作者认为是原发癌最可靠的证据。生长方式:原发癌多为单发,浸润性生长;转移癌多为多发,呈膨胀性生长。
1.2 纳入标准
依据BPBC的诊断标准确诊的患者;所有患者均接受手术治疗;所有患者依据单侧乳腺癌治疗规范术后接受化疗、放疗及内分泌治疗。
1.3 分组
根据两侧乳腺癌发生的间隔时间分为同时性原发性双侧乳腺癌(synchronous bilateral primary breast cancer,sBPBC)和异时性原发性双侧乳腺癌(metachronous bilateral primary breast cancer,mBPBC),间隔1年以内者定义为同时性，1年以上者为异时性。54例患者中sBPBC组22例患者, mBPBC组32例患者，基本资料见表1。表1 双侧乳腺癌患者的基本临床病理特征(略)
1.4 BPBC两侧肿瘤间隔时间的界定标准
在两侧乳腺癌时间间隔的计算上,以第一侧肿瘤手术日期至第二侧肿瘤手术日期的时间间距为准。
1.5 起止点
起点：生存时间的起点是从第二侧肿瘤手术日期开始计算;终点：死亡(因乳腺癌病因而导致的死亡);截至时间：2009年10月31日。
1.6 统计学处理
应用SPSS 13.0统计软件包对数据进行统计学分析,生存率采用KaplanMeier的方法计算, sBPBC、mBPBC生存率比较用LogRank检验，预后因素分析采用Cox回归单因素和多因素分析(方法选用Forward LR：基于偏最大似然估计的前进法),预后因素分组资料采用KaplanMeier方法并做LogRank检验。检验水准α=0.05，失访数据按截尾数据处理。
2 结果
随访至2009年10月31日,54例患者中有23例死亡(其中22例因肿瘤死亡，1例死因不详),未亡的患者中有4例患者局部复发或远处转移，有3例患者为失访，随访率为94.4%。从第二侧原发肿瘤手术日期算起，中位随访时间为54个月(10～132个月)。
2.1 BPBC的发生率
1996年3月～2006年10月我院共收治乳腺癌患者2 683例,其中54例为BPBC,发生率为2.01%(54/2 683), 其中sBPBC 患者22例,发生率为0.83%(22/2 683), mBPBC 患者32例,发生率为1.19%为(32/2 683)。
2.2 生存率
以第二原发肿瘤手术日期为起点，本组生存时间超过5年人数12例，其中sBPBC组中生存时间超过5年人数为6例，mBPBC组中生存时间超过5年人数为6例。BPBC患者的5年总生存率为57.9%,中位生存时间67个月;其中sBPBC患者的5年生存率为62.0%, 中位生存时间71个月。 mBPBC患者的5年生存率为55.0%，中位生存时间63个月。sBPBC 与mBPBC 患者的生存率差异无统计学意义(χ2=0.015, P 0.05)，见表2。表2 sBPBC、mBPBC生存率比较(略)
2.3 预后因素分析
2.3.1 单因素分析
本组非浸润性癌侧肿瘤10例均行单切术，其余浸润性癌侧肿瘤均行腋窝淋巴结清扫术，故未将手术方式列入预后影响因素中;因肿瘤激素受体分组中双阳组及一阴一阳组患者均接受内分泌治疗，为了便于解释，变量编码中将其分为阳性及阴性。应用Cox 回归模型对影响BPBC预后的相关因素进行单因素分析,经过单因素分析，可见第一侧肿瘤TNM分期、第二侧肿瘤TNM分期、第二侧肿瘤激素受体情况是影响患者生存的预后影响因素。将对患者生存结果的影响具有统计学意义的因素摘录分析，可见：固定其他因素不变，第一侧肿瘤TNM分期每增加一期，术后死亡风险将增大2.296倍;第二侧肿瘤TNM分期每增加一期，术后死亡风险将增大2.305倍;第二侧肿瘤激素受体阴性，即术后未接受内分泌治疗患者，术后死亡风险将增大4.125倍，见表3。表3 影响患者生存结局的Cox 回归单因素分析结果(略)
2.3.2 多因素分析
将在单因素分析中有统计学意义的因素如第一侧肿瘤TNM分期、第二侧肿瘤TNM分期、第二侧肿瘤激素受体情况引入Cox 回归模型进行多因素分析,用前进法拟合主效应模型。最终进入效应方程的变量及其数值见表4 。从表4中可见第二侧肿瘤TNM分期、第二侧肿瘤激素受体情况是影响患者生存的主要预后因素，第二侧肿瘤TNM分期每增加一期，术后死亡风险将增大2.108倍，第二侧肿瘤激素受体阴性患者术后死亡风险较阳性患者将增大3.568倍。根据多因素分析的结果,拟合BPBC 患者的生存模型为: h(t,x)=H0 (t)exp(0.746X1+1.272X2);X1: 第二侧肿瘤TNM分期，X2: 第二侧肿瘤激素受体情况。表4对患者生存结局的Cox 回归多因素分析结果(略)
3 讨论
BPBC的病理类型可以相同,也可以不同,本研究BPBC中有28例(51.8%)病理类型不同,相同的BPBC 26例(48.2%),病理类型相同时,鉴别第二侧乳腺癌是原发或转移癌对治疗有十分重要的意义,因为对侧乳腺肿瘤可以是一侧原发瘤通过淋巴系统横越前正中线转移而来 也可以是远距离肿瘤转移所致,可依据以下几点鉴别原发或转移[4]:第一侧乳腺癌与第二侧乳腺癌临床上并无局部复发或其它部位的转移癌;自一侧乳腺转移到另一侧乳腺，多发生在腋下淋巴结已有转移者,因淋巴管堵塞淋巴逆流而引起;转移癌多位于中线附近的脂肪组织中,不在乳腺实质内,且常为多发,而原发癌在乳腺实质，且多为单发;两侧癌的组织病理类型有明显区别;双侧乳腺癌的病理类型相同时,双侧均为早期癌，无腋淋巴结或远处转移;双侧乳腺癌组织中都可以找到非浸润小叶原位癌或这些癌的早期浸润，因这些癌都是原发癌在局部的早期癌，可以否定为转移性癌[5]。本组病例均符合上述特点。文献报道BPBC中最常见的病理类型为浸润性非特异性癌，本组第一、二侧原发癌均以浸润性非特殊类型癌多见，与文献报道相同。sBPBC 和mBPBC 的界定标准目前尚有争议。关于间隔多长时间发生的第二侧乳腺癌才诊断为mBPBC,临床上还没有一个公认的标准, Safal等[6]曾以两侧乳腺癌发现时间间隔在3 个月以内称为同时性双侧乳腺，目前多数文献以6个月或1年为标准[7-10]，亦有文献以2年为标准[11]。从肿瘤生物学特性看,乳腺癌在有临床表现前已存在一段时间,如果间隔时间规定太短,有可能部分mBPBC 实质上是同时性,只不过在诊断第一侧乳腺癌时未发现对侧癌而已。因此本文将mBPBC 的间隔时间定为1年，即同时发生或在12个月以内先后发生,归为sBPBC ，12个月以上发生第二侧乳腺癌时,为mBPBC。本研究以第二侧乳腺癌手术日期为起点,用KaplanMiere 法得出5年生存率为57.9%,回顾近几年发表的文献, BPBC的5 年生存率为28.4 %～86.6%,如此大的差距考虑和采取样本的区域、年代、入组的标准、采得的样本状况、随访时间的长短、统计方法、BPBC的起点是以第一侧乳腺癌还是以第二侧乳腺癌为起点等有关系。目前对sBPBC和mBPBC的预后较有争议，对于sBPBC和mBPBC 的生存率比较报道在国内外有两种不一致的结果。一种结论认为sBPBC多和起病早、基因突变及家族性相关，其预后较mBPBC差[12-13];理论上sBPBC 或在较短间隔时间内发生的mBPBC 可能是致癌因素很强或机体免疫防御功能较差,因而其预后也可能较差[8] ;Kinoshita等[7]研究发现,mBPBC的生存率近似于单侧乳腺癌而优于sBPBC,同时性双侧乳腺比单侧乳腺癌及异时性双侧乳腺远处转移的危险性高 。一种结论认为sBPBC 和mBPBC 的生存率无差异，即sBPBC 和mBPBC 的预后无差别。Singletary等[14]报道, sBPBC 和mBPBC 的总生存率相似或2组患者总生存率差异无统计学意义，在国内,也有报道患者的生存率差异无统计学意义[8,11],这和本研究结论一致,并且本研究中单因素分析时发现生存的预后与两侧肿瘤间隔时间无关，与两组患者预后无差别的结果相一致。目前BPBC 的治疗同单侧乳腺癌,采用包含手术、化疗、放疗、内分泌治疗在内的综合治疗。近年来,由于对乳腺癌早期即可发生血行转移的生物学特性认识加深,加之早期病例增多,乳腺癌的手术范围有缩小趋势, Fung等[15] 指出:只要两侧均为早期病变,BPBC 也可首选保乳手术，随着手术范围的缩小，将来手术可能会成为乳腺癌全身治疗的辅助手段，本资料无保乳手术者,需要进一步观察研究。内分泌治疗在乳腺癌治疗中的地位已得到共识，Dawson等[16] 的研究认为激素受体阳性者加用内分泌治疗较之未加者5 年、10 年生存率明显升高,即辅助性三苯氧胺治疗可减少绝经前后对侧乳腺癌的发生;卵巢切除和三苯氧胺治疗可降低对侧癌的发生率,但卵巢切除仅对绝经前妇女有效[17] 。本研究显示第二侧肿瘤激素受体阳性者，经内分泌治疗后，较之阴性者5 年、10 年生存率明显升高。总之,内分泌治疗的确可以提高BPBC 的疗效。目前大部分国内外研究结论是基本一致的，即认为整体上BPBC的生存率与单侧乳腺癌无显著差异，BPBC如果得到正确的诊断、积极的治疗(包括有适应证条件下的保乳手术)，同时辅以放化疗、内分泌治疗等，治疗方案与单侧乳腺癌完全相同，其预后与单侧乳腺癌基本相同。
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