内容
作者：刘玲，陈效毅，尹翠，安顺永，张玲 作者单位：(1.徐州医学院药学院，江苏徐州221004;2.徐州市化工研究所，江苏徐州221008)
【摘要】 目的 首次建立广谱抗菌剂度米芬超声合成方法。方法 采用常规及超声2种方法进行度米芬合成，并比较不同反应条件对产品外观、熔点的影响。结果 常规及超声两种合成方法所用最佳反应原料摩尔比分别为1∶1.1和1∶1;反应完全时间分别为3 h、1 h;重结晶次数分别为3次、1次;最终收率分别为81%、90%。结论 超声合成方法为简单高效的合成度米芬方法。
【关键词】 度米芬;超声;合成
The synthesis of broad-spectrum antibacterial agent domiphen
by ultrosonic method
LIU Ling1, CHEN Xiaoyi2, YIN Cui1, AN Shunyong2, ZHANG Ling1
(1.School of Pharmacy, Xuzhou Medical College, Xuzhou, Jiangsu 221004, China;
2.Xuzhou Institute of Chemical Industry, Xuzhou, Jiangsu 221008, China)
Abstract: Objective To first establish the ultrasonic synthesis method of broad-spectrum antibacterial agent domiphen. Methods Domiphen was synthesize by normal and ultrasonic methods to study the effects of different reaction conditions on the appearance and melting point of the product. Results The optimum synthesis conditions of normal and ultrasonic methods were established, with the material-molar ratios: 1∶1.1 and 1∶1; reaction time: 3 h and 1 h; recrystallization times: three times and once; the ultimate yield: 81% and 90%, respectively. Conclusion Ultrasonic method is a simple and highly efficient method for domiphen synthesis.
Key words: domiphen; ultrasonic method; synthesis
度米芬(domiphen)是一种季铵盐类广谱抗菌药。目前度米芬的工业生产存在一些问题。
超声波在介质中传播所引发的强烈的次级物理和化学效应，可广泛应用在现代化工的化学反应、结晶、聚集、粉碎等方面[1-2]。本实验首次使用超声合成法合成度米芬，希望寻找到对度米芬的产率及质量均有提高的方法。
1 材料和方法
1.1 主要仪器 DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器(巩义市予华仪器有限责任公司)，RD-3熔点测试仪(未经校正，天津创兴电子设备制造有限公司)，ZK-30电热真空干燥箱(天津泽庆电炉工贸有限公司)，FA1004B电子天平(上海精密科学仪器有限公司)，WD-3000金利牌超声清洗器(上海杰理科技有限公司)。
1.2 主要试剂 β-溴苯乙醚(徐州贝森化学技术有限公司，工业级)，N,N-二甲基十二烷基叔胺(上海金山经纬化工有限公司，工业级)，其余试剂为分析纯。
1.3 度米芬的合成方法 于超声仪中内置加热控温仪，同时放置100 ml三颈瓶，依次向其中加入β-溴苯乙醚20.1 g(0.1 mol)、十二烷基二甲基叔胺21.3 g(0.1 mol)、甲苯20 ml，在100℃下反应，每隔0.5 h取样，薄层色谱跟踪反应，反应完成后，静置析晶。抽滤，洗涤，真空干燥得度米芬粗品。重结晶得产物。
常规合成方法同上，加热装置为恒温水浴锅。反应路线图如下：OBr+N(CH2)11CH3 超声 ON+C12H25Br-
2 结果与分析
2.1 超声反应过程中反应温度及溶剂的选择 超声反应下不同温度对反应速率的影响见表1。结果表明，温度升高利于反应的进行，反应温度达到100℃时，反应速度较快，继续升高温度对反应速率影响较小，并且由于温度过高，产物色泽晶型不好，因此，本实验选择在100℃下进行反应。 表1 超声反应温度对反应速率的影响
为适应工业生产要求，应尽量选取价廉和易回收溶剂为反应溶剂。考虑到乙酸乙酯、丙酮等溶剂沸点较低，不利于回收，且丙酮为受控的易制毒品溶剂，因此本实验采用甲苯作为溶剂，有利于提高反应温度和反应物的分散，避免反应局部温度过高和产品变黄。
2.2 原料摩尔比的选择 不同原料摩尔比对产品收率及质量的影响数据见表2。常规合成方法中，β-溴代苯乙醚：N,N-二甲基十二叔胺=1∶1.1时收率较高，晶型较好。超声合成方法中，原料摩尔比为1∶1及1∶1.1均能得到较高最终收率，但摩尔比1∶1.1时，所得粗产品色泽较深，对后一步重结晶有较高要求。另外，从节省成本的角度考虑，超声反应的最佳原料摩尔比为1∶1。 表2 原料摩尔比对产品质量的影响
2.3 不同反应方法对粗产品收率及外观的影响 从表3可知，超声合成方法与常规合成方法中粗产品收率未见明显差异，但常规合成方法中得到的粗产品的晶型外观及熔点较差，其可能原因是产物中包裹有未完全反应的N,N-二甲基十二叔胺。而在超声作用下，由于其产生的次级效应如机械振荡、扩散、击碎等有利于固体的破碎[3-4]，因此产物在析晶过程中包裹杂质较少，通过简单洗涤，可除去大部分杂质，因此，超声反应得到的粗产品色泽较浅，熔点较高。同时，超声合成的反应时间较常规方法大大缩短，其原因可能是由于超声状态下机械振荡，有利于反应原料的扩散、混匀过程，从而加快反应速度。表3 不同反应方法对反应时间及粗产品质量的影响
2.4 重结晶对产品质量及收率的影响 为除去反应过程中杂质，改善度米芬产品的晶型、色泽及熔点，实验进行重结晶操作(表4)。常规合成方法要达到质量要求需进行三次重结晶，而超声合成方法所得产物于溶剂中仅需一次重结晶，产品熔点及外观均呈良好状态，总收率高于常规合成方法。表4 重结晶对产品质量及收率的影响
3 结 论
本实验发现，超声合成度米芬方法优于常规合成方法。在超声合成过程中，以甲苯做溶剂，温度100℃下，反应1 h能得到色泽较优的度米芬，粗产品仅需一次重结晶就能得到外观、熔点较优的产品，且收率高达90%。
【参考文献】
[1] Teipel U, Leisinger K, Mikonsaari I. Comminution of crystalline material by ultrasonics [J]. Int J Miner Process,2004,74(1):183-190.
[2] Spiers KM, Forsythe JS, Suzuki K, et al. Production of magnetic microspheres by ultrasonic Atomization [J]. J Magn Magn Mater,2007,311(1):97-100.
[3] 孙晓云,彭贵存.超声法合成烷氧基(芳氧基)丙腈[J].应用化学,1990,7(6):88-90.
[4] 杨勇,乔娟,李银奎，等.超声法合成聚[2-甲氧基-5-(2′乙基己氧基)-对亚苯基亚乙烯基]的研究[J].高分子学报,2006,7(6):892-896.